Quá trình sinh ung thư và tiến triển đa giai đoạn

Sinh ung thư là quá trình các tế bào bình thường biến đổi thành tế bào ung thư thông qua sự tích lũy dần dần các biến đổi di truyền và biểu sinh. Thay vì là một sự kiện đơn lẻ, ung thư thường phát triển qua nhiều năm khi các thay đổi liên tiếp thúc đẩy một quần thể tế bào trải qua các giai đoạn khởi phát, thúc đẩy và tiến triển đến ác tính xâm lấn.

Definition

Sinh ung thư và tiến triển đa giai đoạn là quá trình một tế bào bình thường trở thành ác tính thông qua việc thu nhận tuần tự các biến đổi di truyền, tiến triển qua các giai đoạn có thể nhận biết – khởi phát, thúc đẩy và tiến triển – dưới áp lực chọn lọc của sự tiến hóa dòng vô tính.

Scope

Mục này đề cập đến bản chất đa bước của sự phát triển ung thư, trình tự khởi phát-thúc đẩy-tiến triển cổ điển, quan điểm mô hình di truyền được minh họa bằng quá trình sinh khối u đại trực tràng, sự tiến hóa dòng vô tính như động lực của sự tiến triển, và các nguyên nhân bên ngoài chính của quá trình sinh ung thư. Mục này xem xét chúng như các cơ chế bệnh học, không phải là hướng dẫn sàng lọc hoặc phòng ngừa lâm sàng.

Core questions

• Tại sao ung thư phát triển theo nhiều bước chứ không phải cùng một lúc?
• Điều gì phân biệt sự khởi phát, thúc đẩy và tiến triển?
• Sự tiến hóa dòng vô tính định hình sự phát triển của khối u theo thời gian như thế nào?
• Những yếu tố bên ngoài và bên trong nào khởi phát và thúc đẩy quá trình sinh ung thư?

Key concepts

• Khởi phát, thúc đẩy và tiến triển
• Các chất gây ung thư hóa học, vật lý và sinh học
• Tiến hóa và chọn lọc dòng vô tính
• Biến đổi di truyền và biểu sinh
• Ung thư hóa trường
• Tổn thương tiền ác tính và tiền thân
• Virus gây ung thư
• Thời gian ủ bệnh của sự phát triển ung thư

Key theories

Mô hình di truyền đa bước của quá trình sinh khối u

Mô hình, được phát triển từ ung thư đại trực tràng, cho rằng quá trình sinh khối u diễn ra thông qua sự tích lũy có trật tự các biến đổi trong các gen sinh ung thư và gen ức chế khối u cụ thể, với tổng gánh nặng của các thay đổi quan trọng hơn trình tự nghiêm ngặt của chúng.

Tiến hóa dòng vô tính của khối u

Giả thuyết cho rằng các khối u phát sinh từ một tế bào duy nhất và tiến triển qua các vòng đột biến và chọn lọc tự nhiên liên tiếp, tạo ra các phân dòng đa dạng về mặt di truyền, từ đó các biến thể hung hãn hơn được chọn lọc.

Mechanisms

Sinh ung thư bắt đầu bằng sự khởi phát, một thay đổi di truyền không thể đảo ngược trong tế bào đích, tiếp theo là sự thúc đẩy, trong đó tế bào đã khởi phát nhân lên theo dòng vô tính dưới các kích thích tăng sinh, và sự tiến triển, trong đó các biến đổi tiếp theo mang lại các đặc tính ác tính và xâm lấn ngày càng tăng. Mô hình đại trực tràng minh họa cách một sự tích lũy có trật tự các thay đổi trong các gen cụ thể đi kèm với sự tiến triển mô học từ niêm mạc bình thường qua u tuyến đến ung thư biểu mô. Trong suốt quá trình, sự tiến hóa dòng vô tính chọn lọc các phân dòng có lợi thế tăng trưởng, tạo ra sự không đồng nhất về di truyền. Các nguyên nhân bên ngoài – chất gây ung thư hóa học, bức xạ và virus gây ung thư – cung cấp hoặc đẩy nhanh các sự kiện khởi phát và thúc đẩy.

Clinical relevance

Quan điểm đa giai đoạn giải thích tại sao ung thư thường có thời gian ủ bệnh dài, tại sao có các tổn thương tiền ung thư, và tại sao các thay đổi phân tử có thể xảy ra trước bệnh rõ ràng – những khái niệm cung cấp thông tin cho các nhà bệnh học và bác sĩ ung thư về cách giải thích các tổn thương tiền thân và sự tiến hóa của khối u. Mục này mang tính tham khảo và giáo dục và không cung cấp lời khuyên sàng lọc, phòng ngừa hoặc điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Nhiều bệnh ung thư cho thấy thời gian ủ bệnh dài giữa việc tiếp xúc với chất gây ung thư và bệnh lâm sàng, phù hợp với nhu cầu tích lũy nhiều biến đổi; một phần đáng kể các bệnh ung thư trên toàn thế giới có thể do các tác nhân truyền nhiễm, đặc biệt là virus gây ung thư, hoạt động như các yếu tố khởi phát hoặc thúc đẩy.

History

Các nghiên cứu thực nghiệm về sinh ung thư hóa học vào giữa thế kỷ XX đã thiết lập trình tự khởi phát-thúc đẩy-tiến triển. Tổng hợp tiến hóa dòng vô tính năm 1976 của Nowell đã định hình sự tiến triển của khối u như một quá trình chọn lọc tự nhiên soma, và mô hình đại trực tràng năm 1990 đã đưa ra một giải thích di truyền cụ thể về quá trình sinh khối u đa bước. Kể từ đó, việc giải trình tự hiện đại đã tinh chỉnh những ý tưởng này thành các tái tạo chi tiết về sự tiến hóa dòng vô tính.

Debates

Sự tích lũy các biến đổi trong quá trình tiến triển có trật tự đến mức nào?

Mô hình đại trực tràng ban đầu nhấn mạnh một trình tự thay đổi ưu tiên, nhưng công trình sau này nhấn mạnh rằng tổng tích lũy các biến đổi, và sự tiến hóa dòng vô tính phân nhánh chứ không phải tuyến tính nghiêm ngặt, có thể quan trọng hơn một trật tự cố định.

Key figures

• Eric Fearon
• Bert Vogelstein
• Peter Nowell
• Mel Greaves

Seminal works

• nowell-1976
• fearon-vogelstein-1990
• greaves-maley-2012

Frequently asked questions

Tại sao ung thư mất nhiều năm để phát triển?

Bởi vì bệnh ác tính thường đòi hỏi sự tích lũy dần dần của một số biến đổi di truyền và biểu sinh và sự nhân lên theo dòng vô tính mà chúng cho phép, thường có một thời gian ủ bệnh dài giữa một sự kiện khởi phát và ung thư có thể phát hiện được trên lâm sàng.

Sự khác biệt giữa khởi phát và thúc đẩy là gì?

Khởi phát là một thay đổi di truyền không thể đảo ngược trong tế bào đích, trong khi thúc đẩy là sự nhân lên theo dòng vô tính sau đó, thường có thể đảo ngược, của tế bào đã khởi phát đó được thúc đẩy bởi các kích thích tăng sinh.