Tương tác thuốc qua trung gian chất vận chuyển

Các chất vận chuyển màng di chuyển thuốc vào và ra khỏi tế bào qua ruột, gan, thận và hàng rào máu não, và chúng là nguồn chính thứ hai gây ra các tương tác thuốc dược động học bên cạnh các enzyme chuyển hóa. Khi một loại thuốc ức chế hoặc cạnh tranh với một chất vận chuyển, nó sẽ làm thay đổi sự hấp thu, phân bố hoặc thải trừ của một loại thuốc khác, làm thay đổi mức độ phơi nhiễm của thuốc đó. Chủ đề này bao gồm các họ chất vận chuyển chính và cách các tương tác của chúng phát sinh và được phân loại.

Definition

Tương tác thuốc qua trung gian chất vận chuyển là một tương tác dược động học trong đó một chất ức chế hoặc cạnh tranh với một chất vận chuyển màng, làm thay đổi sự hấp thu, phân bố trong mô hoặc bài tiết của một loại thuốc được dùng đồng thời là cơ chất của chất vận chuyển đó.

Scope

Chủ đề này bao gồm các chất vận chuyển đẩy ra như P-glycoprotein và các chất vận chuyển hấp thu như các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) và các chất vận chuyển cation/anion hữu cơ, các mô nơi chúng điều hòa sự phân bố thuốc, và cách ức chế chất vận chuyển tạo ra các tương tác. Nó được trình bày như một kiến thức tham khảo cơ chế, không phải là hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Những chất vận chuyển hấp thu và đẩy ra nào thường điều hòa sự phân bố thuốc nhất?
• Sự ức chế chất vận chuyển làm thay đổi sự hấp thu, hấp thu ở gan và bài tiết qua thận hoặc mật như thế nào?
• Các tương tác giữa chất vận chuyển và enzyme chồng chéo như thế nào, và chúng được phân biệt như thế nào?
• Ý nghĩa lâm sàng của một tương tác chất vận chuyển được dự đoán và phân loại như thế nào?

Key concepts

• Chất vận chuyển đẩy ra (ví dụ: P-glycoprotein/ABCB1)
• Chất vận chuyển hấp thu (ví dụ: OATP1B1)
• Chất vận chuyển cation và anion hữu cơ
• Cơ chất và chất ức chế
• Hàng rào máu não và sự đẩy ra ở ruột
• Hấp thu ở gan và bài tiết qua mật
• Bài tiết qua ống thận

Mechanisms

Các chất vận chuyển là các protein màng mang thuốc qua màng tế bào hoặc vào trong tế bào (các chất vận chuyển hấp thu như OATP1B1 trong tế bào gan) hoặc ra khỏi tế bào (các chất vận chuyển đẩy ra như P-glycoprotein trong ruột, hàng rào máu não và ống thận). Ức chế một chất vận chuyển đẩy ra có thể làm tăng sự hấp thu của một cơ chất hoặc sự thâm nhập của nó vào các mô được bảo vệ, trong khi ức chế một chất vận chuyển hấp thu có thể làm giảm độ thanh thải của thuốc bằng cách hạn chế sự vận chuyển của nó đến các cơ quan chuyển hóa, làm tăng nồng độ trong huyết tương. Bởi vì các chất vận chuyển thường hoạt động tại cùng các vị trí với các enzyme chuyển hóa thuốc và có thể chia sẻ cơ chất với chúng, các tương tác giữa chất vận chuyển và CYP có thể xảy ra cùng nhau và phải được phân tách khi giải thích các thay đổi về mức độ phơi nhiễm. Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế đã xác định một tập hợp ưu tiên các chất vận chuyển mà các tương tác của chúng có nhiều khả năng có ý nghĩa lâm sàng nhất, cung cấp một khuôn khổ để dự đoán.

Clinical relevance

Các tương tác của chất vận chuyển giải thích những thay đổi về mức độ phơi nhiễm không thể chỉ do chuyển hóa, và chúng cung cấp thông tin cho các cảnh báo liên quan đến chất vận chuyển trong thông tin sản phẩm và hỗ trợ quyết định. Mục này mô tả cơ chế và phân loại các tương tác đó để tham khảo và không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên quản lý cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Các nghiên cứu cơ chế và dược động học, cùng với khuôn khổ của Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế và các khuyến nghị về tương tác chất vận chuyển của cơ quan quản lý, tạo thành cơ sở bằng chứng để xác định các tương tác chất vận chuyển có liên quan lâm sàng. Ở đây, bằng chứng đó được tóm tắt để giải thích cơ chế hơn là để chỉ đạo điều trị.

History

Mặc dù sự vận chuyển thuốc chủ động đã được công nhận trong nhiều thập kỷ, vai trò hệ thống của các chất vận chuyển được đặt tên trong các tương tác thuốc đã trở nên rõ ràng vào những năm 2000, khi P-glycoprotein và các OATP được chứng minh là điều hòa sự hấp thu qua đường uống và sự hấp thu ở gan của các loại thuốc được sử dụng rộng rãi. Tổng hợp của Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế năm 2010 đã củng cố kiến thức này thành một khuôn khổ ưu tiên để phát triển thuốc và dự đoán tương tác.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

Các tương tác của chất vận chuyển khác với các tương tác của enzyme CYP như thế nào?

Các tương tác của enzyme làm thay đổi tốc độ thuốc được chuyển hóa hóa học, trong khi các tương tác của chất vận chuyển làm thay đổi nơi thuốc đi đến — sự hấp thu, đi vào các mô hoặc bài tiết — bằng cách thay đổi sự di chuyển qua màng qua trung gian chất mang; hai loại này có thể xảy ra cùng nhau vì các chất vận chuyển và enzyme thường hoạt động tại cùng các vị trí.

Tại sao P-glycoprotein lại quan trọng trong các tương tác thuốc?

P-glycoprotein bơm thuốc ra khỏi các tế bào ruột, não và thận, vì vậy việc ức chế nó có thể làm tăng sự hấp thu qua đường uống của một cơ chất, khả năng tiếp cận não của nó hoặc sự lưu giữ của nó trong cơ thể, làm thay đổi mức độ phơi nhiễm ngay cả khi quá trình chuyển hóa không bị ảnh hưởng.