Bài tiết qua mật

Bài tiết qua mật là quá trình loại bỏ thuốc và các chất chuyển hóa bằng cách vận chuyển từ tế bào gan vào mật và tiếp tục vào ruột. Quá trình này được thúc đẩy bởi các chất vận chuyển đẩy ra (efflux transporters) trên màng tế bào gan và có xu hướng xử lý các phân tử lớn hơn, phân cực hơn và đã liên hợp. Vì mật đổ vào ruột, các hợp chất được bài tiết có thể được tái hấp thu, tạo nên chu trình gan ruột.

Definition

Bài tiết qua mật là quá trình loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể bằng cách tiết qua trung gian chất mang (carrier-mediated secretion) qua màng tế bào gan vào mật, từ đó thuốc đi vào ruột và được loại bỏ qua phân hoặc được tái hấp thu (chu trình gan ruột).

Scope

Mục này bao gồm các chất vận chuyển đẩy ra ở màng tế bào gan (canalicular efflux transporters) tiết thuốc vào mật, các đặc điểm phân tử và hóa lý ưu tiên bài tiết qua mật hơn qua thận, và hiện tượng tuần hoàn gan ruột. Nó coi bài tiết qua mật là một quá trình dược động học để tham khảo; đây không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những chất vận chuyển ở màng tế bào gan nào tiết thuốc và các chất chuyển hóa vào mật?
• Những đặc tính phân tử và hóa lý nào ưu tiên bài tiết qua mật hơn qua thận?
• Tuần hoàn gan ruột kéo dài thời gian lưu trú của thuốc trong cơ thể như thế nào?
• Sự hấp thu ở gan và sự đẩy ra ở màng tế bào gan cùng nhau thiết lập tốc độ thanh thải qua mật như thế nào?

Key concepts

• Chất vận chuyển đẩy ra ở màng tế bào gan
• P-glycoprotein và BCRP
• Protein liên quan đến kháng đa thuốc 2
• Các chất chuyển hóa liên hợp
• Ngưỡng trọng lượng phân tử và độ phân cực
• Tuần hoàn gan ruột
• Độ thanh thải qua mật

Mechanisms

Sau khi thuốc được hấp thu vào tế bào gan và thường được liên hợp, các bơm đẩy ra phụ thuộc ATP trên màng tế bào gan (canalicular membrane) sẽ vận chuyển thuốc ngược chiều gradient nồng độ vào mật. P-glycoprotein, protein kháng ung thư vú (breast cancer resistance protein), và protein liên quan đến kháng đa thuốc 2 (multidrug resistance-associated protein 2) là những chất vận chuyển đẩy ra chính, với sự ưu tiên cơ chất được định hình bởi kích thước, điện tích và sự liên hợp; các hợp chất lớn hơn, phân cực hơn hoặc đã liên hợp có xu hướng ưu tiên con đường bài tiết qua mật. Mật đổ vào ruột non, nơi một số thuốc được bài tiết sẽ được loại bỏ qua phân trong khi thuốc đã liên hợp có thể bị thủy phân bởi vi khuẩn đường ruột trở lại thành hợp chất gốc và được tái hấp thu, quay trở lại gan. Chu trình gan ruột này có thể kéo dài thời gian lưu trú trong cơ thể và tạo ra các đỉnh thứ cấp trong hồ sơ nồng độ-thời gian. Tổng độ thanh thải qua mật phản ánh tác động kết hợp của sự hấp thu ở xoang gan và sự đẩy ra ở màng tế bào gan.

Clinical relevance

Bài tiết qua mật giải thích tại sao một số loại thuốc được thải trừ chủ yếu qua phân hơn là nước tiểu, tại sao những thay đổi di truyền hoặc dược lý trong các chất vận chuyển ở màng tế bào gan lại làm thay đổi quá trình thải trừ, và tại sao chu trình gan ruột có thể kéo dài tác dụng của thuốc. Chủ đề này hỗ trợ việc giải thích các nghiên cứu về phân bố và tương tác thuốc; nó mô tả các cơ chế để tham khảo và không phải là cơ sở để định liều cá nhân.

Evidence & guidelines

Các chất vận chuyển đẩy ra ở màng tế bào gan chịu trách nhiệm cho sự bài tiết qua mật được liệt kê trong các đánh giá đồng thuận từ Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế (International Transporter Consortium), cũng như vai trò của chúng trong phát triển thuốc. Sự phối hợp giữa hấp thu ở gan và đẩy ra ở màng tế bào gan được thảo luận trong các đánh giá về chất vận chuyển như của Niemi và cộng sự, và sự tích hợp các quá trình này vào các khái niệm về độ thanh thải được đề cập trong các sách giáo khoa dược động học tiêu chuẩn.

History

Bài tiết qua mật đã được công nhận về mặt sinh lý từ lâu, nhưng cơ sở phân tử của nó đã được làm rõ từ những năm 1990 trở đi với việc nhân bản các chất vận chuyển cassette gắn ATP ở màng tế bào gan (canalicular ATP-binding cassette transporters) như P-glycoprotein, MRP2 và BCRP. Sự tích hợp các hệ thống đẩy ra này với các chất vận chuyển hấp thu ở gan vào một khuôn khổ phân bố gan-mật mạch lạc đã diễn ra vào những năm 2000 và được tóm tắt trong các đánh giá của Hiệp hội Vận chuyển Quốc tế.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Những loại thuốc nào chủ yếu được bài tiết qua mật hơn là nước tiểu?

Các phân tử lớn hơn, phân cực hơn và đã liên hợp có xu hướng ưu tiên bài tiết qua mật, vì các chất vận chuyển đẩy ra ở màng tế bào gan tiết thuốc vào mật xử lý tốt các cơ chất này, trong khi các hợp chất hòa tan trong nước nhỏ thường được thải trừ qua thận.

Tuần hoàn gan ruột là gì?

Đó là sự tái tuần hoàn của một loại thuốc được bài tiết vào mật, đưa đến ruột, và sau đó được tái hấp thu trở lại vào máu, điều này có thể kéo dài thời gian thuốc ở trong cơ thể và tạo ra các đỉnh nồng độ thứ cấp.