Tính chọn lọc điều trị và độc tính

Tính chọn lọc điều trị là khả năng ưu tiên của thuốc đối với mục tiêu hoặc mô đích so với các mục tiêu hoặc mô khác, và đây là yếu tố phân biệt giữa tác dụng có lợi và độc tính. Mối quan hệ giữa liều lượng tạo ra hiệu quả mong muốn và liều lượng gây hại được thể hiện qua chỉ số điều trị và cửa sổ điều trị – những biểu hiện định lượng về mức độ an toàn mà một loại thuốc mang lại.

Definition

Tính chọn lọc điều trị là mức độ mà một loại thuốc tác động lên mục tiêu hoặc mô đích của nó so với các mục tiêu hoặc mô khác, và chỉ số điều trị là tỷ lệ định lượng giữa liều gây độc và liều tạo ra hiệu quả điều trị mong muốn, cho biết giới hạn an toàn của thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm các khái niệm liên kết cơ chế hoạt động của thuốc với giới hạn an toàn của nó: tính chọn lọc mục tiêu và mô, hoạt động ngoài mục tiêu, chỉ số điều trị (tỷ lệ giữa liều độc và liều hiệu quả) và cửa sổ điều trị, độc tính phụ thuộc liều so với độc tính liên quan đến cơ chế, và các chiến lược hóa dược được sử dụng để mở rộng khoảng cách giữa hiệu quả và tác hại. Đây là một mục tham khảo mang tính cơ chế và không cung cấp lời khuyên về an toàn, liều lượng hoặc điều trị cho từng cá nhân.

Core questions

• Điều gì làm cho một loại thuốc có tính chọn lọc đối với mục tiêu đích của nó hơn là các mục tiêu ngoài đích?
• Giới hạn giữa lợi ích và tác hại được định lượng bằng chỉ số điều trị như thế nào?
• Cửa sổ điều trị là gì, và tại sao cửa sổ hẹp lại quan trọng?
• Liên kết ngoài mục tiêu tạo ra độc tính liên quan đến liều như thế nào?
• Những chiến lược hóa học nào cải thiện tính chọn lọc và mở rộng giới hạn an toàn?

Key concepts

• Tính chọn lọc mục tiêu và mô
• Hoạt động ngoài mục tiêu
• Chỉ số điều trị (TD50/ED50)
• Cửa sổ điều trị
• Độc tính trên mục tiêu (dựa trên cơ chế) so với độc tính ngoài mục tiêu
• Tối ưu hóa tính chọn lọc trong hóa dược
• Giới hạn an toàn

Key theories

Chỉ số và cửa sổ điều trị

Giới hạn an toàn của một loại thuốc được thể hiện bằng tỷ lệ giữa liều độc (ví dụ: TD50) và liều hiệu quả (ví dụ: ED50); tỷ lệ lớn hơn và cửa sổ điều trị rộng hơn có nghĩa là các khoảng liều hiệu quả và có hại được phân tách rõ ràng.

Mechanisms

Tính chọn lọc phát sinh khi một loại thuốc liên kết với mục tiêu đích của nó với ái lực cao hơn nhiều so với các mục tiêu ngoài đích có cấu trúc liên quan, hoặc ưu tiên tiếp cận mô đích. Độc tính có thể là độc tính trên mục tiêu – sự phóng đại cơ chế của thuốc ở các mô không mong muốn hoặc khi phơi nhiễm quá mức – hoặc độc tính ngoài mục tiêu, nơi liên kết với các protein không mong muốn gây ra các tác dụng có hại. Chỉ số điều trị định lượng giới hạn an toàn thu được dưới dạng tỷ lệ giữa liều độc và liều hiệu quả, và cửa sổ điều trị là khoảng phơi nhiễm mà trong đó lợi ích đạt được mà không gây hại không thể chấp nhận; một cửa sổ hẹp để lại ít khoảng trống giữa hai yếu tố này. Vì hầu hết các loại thuốc hoạt động thông qua một tập hợp hạn chế các họ mục tiêu, các mục tiêu ngoài đích liên quan là một nguồn tác dụng phụ tái diễn, và các nhà hóa dược cải thiện tính chọn lọc bằng cách khai thác sự khác biệt cấu trúc giữa mục tiêu và các họ hàng của nó. Leeson và Springthorpe chỉ ra cách các đặc tính lý hóa 'giống thuốc' ảnh hưởng đến tính đa năng và do đó là tính chọn lọc và an toàn có thể đạt được trong một chuỗi hóa học.

Clinical relevance

Tính chọn lọc và chỉ số điều trị giải thích tại sao một số loại thuốc dễ dung nạp trong khi những loại khác đòi hỏi phải xử lý cẩn thận, và chúng giải thích ở cấp độ cơ chế cách cân bằng lợi ích và tác hại khi các loại thuốc được đánh giá. Mục này mang tính mô tả và giáo dục; nó không phải là nguồn cung cấp ngưỡng an toàn, liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Chỉ số điều trị và cửa sổ điều trị là các khái niệm dược lý học và quy định tiêu chuẩn được mô tả trong các tài liệu tham khảo cốt lõi; đánh giá tính chọn lọc dựa trên việc lập hồ sơ ngoài mục tiêu rộng rãi và các nguyên tắc 'giống thuốc' lý hóa được thiết lập trong hóa dược.

History

Khái niệm 'viên đạn thần kỳ' của Paul Ehrlich – một tác nhân tấn công mầm bệnh trong khi bảo vệ vật chủ – là nguồn gốc lịch sử của tính chọn lọc điều trị, và chỉ số điều trị đã chính thức hóa ý tưởng này thành một tỷ lệ có thể đo lường được. Khi các họ mục tiêu phân tử được lập danh mục và việc lập hồ sơ ngoài mục tiêu quy mô lớn trở nên khả thi, tính chọn lọc đã chuyển từ một khát vọng thành một mục tiêu thiết kế có thể định lượng, với các quy tắc 'giống thuốc' lý hóa hướng dẫn sự đánh đổi giữa hiệu lực, tính chọn lọc và an toàn.

Debates

Tính chọn lọc mục tiêu cao có phải luôn là điều mong muốn?

Tính chọn lọc tối đa làm giảm độc tính ngoài mục tiêu, nhưng đối với một số bệnh, các loại thuốc tác động lên nhiều mục tiêu ('đa dược lý') có hiệu quả hơn; mức độ chọn lọc cần theo đuổi là một đánh giá thiết kế phụ thuộc vào ngữ cảnh hơn là một quy tắc phổ quát.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

Chỉ số điều trị là gì?

Chỉ số điều trị là tỷ lệ giữa liều gây độc và liều tạo ra hiệu quả điều trị mong muốn; chỉ số lớn hơn cho thấy giới hạn an toàn rộng hơn giữa các khoảng liều hiệu quả và có hại.

Sự khác biệt giữa độc tính trên mục tiêu và độc tính ngoài mục tiêu là gì?

Độc tính trên mục tiêu (dựa trên cơ chế) xuất phát từ tác động dự định của thuốc xảy ra ở nơi hoặc thời điểm không mong muốn, trong khi độc tính ngoài mục tiêu phát sinh từ việc thuốc liên kết với các protein không mong muốn; cải thiện tính chọn lọc chủ yếu làm giảm độc tính ngoài mục tiêu.