Mối quan hệ liều-đáp ứng

Mối quan hệ liều-đáp ứng mô tả cách độ lớn của tác dụng của thuốc thay đổi theo liều lượng được đưa hoặc nồng độ đạt được. Khi được vẽ trên trục liều lượng logarit, nó thường tạo thành một đường cong sigmoid, từ đó hai đặc tính xác định của thuốc – hiệu lực (liều lượng tạo ra một tác dụng nhất định) và hiệu quả (tác dụng tối đa có thể đạt được) – có thể được đọc trực tiếp.

Definition

Mối quan hệ liều-đáp ứng là mối quan hệ định lượng giữa liều lượng của một loại thuốc (hoặc nồng độ của nó tại vị trí tác dụng) và độ lớn của tác dụng sinh học thu được, thường được tóm tắt bằng một đường cong liều-đáp ứng logarit sigmoid đặc trưng bởi hiệu lực và hiệu quả.

Scope

Chủ đề này bao gồm việc định lượng tác dụng của thuốc thông qua các đường cong liều-đáp ứng và nồng độ-đáp ứng: sự khác biệt giữa đáp ứng phân cấp và đáp ứng định lượng, hiệu lực (EC50) so với hiệu quả (Emax), độ dốc và vai trò của hệ số Hill, và cách các chất chủ vận, chất chủ vận một phần và chất đối kháng làm dịch chuyển các đường cong này. Đây là một mục tham khảo cơ chế và không cung cấp các khuyến nghị về liều lượng.

Core questions

• Tác dụng của thuốc thay đổi như thế nào theo liều lượng hoặc nồng độ?
• Sự khác biệt giữa hiệu lực (EC50) và hiệu quả (Emax) là gì?
• Các đường cong liều-đáp ứng phân cấp và định lượng khác nhau như thế nào?
• Các chất đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh làm thay đổi đường cong như thế nào?
• Hệ số Hill cho chúng ta biết điều gì về độ dốc của đáp ứng?

Key concepts

• Đáp ứng liều phân cấp so với định lượng
• Hiệu lực và EC50
• Hiệu quả và Emax
• Đường cong liều-đáp ứng logarit (sigmoid)
• Hệ số Hill và độ dốc
• Đối kháng cạnh tranh (dịch chuyển song song) so với đối kháng không cạnh tranh
• Chỉ số điều trị (ED50 so với TD50)

Key theories

Mô hình đáp ứng nồng độ Sigmoid (Hill/Emax)

Đáp ứng tăng theo logarit của nồng độ dọc theo một đường cong sigmoid được xác định bởi Emax và EC50 (và độ dốc Hill), cung cấp một cách tiêu chuẩn để biểu thị hiệu lực và hiệu quả và để so sánh các loại thuốc một cách định lượng.

Mô hình hoạt động của chất chủ vận

Khung của Black và Leff liên kết đường cong nồng độ-đáp ứng quan sát được với ái lực và hiệu quả cơ bản của thuốc, giải thích cách chất chủ vận một phần, thụ thể dự trữ và độ lợi hệ thống định hình vị trí và mức tối đa của đường cong.

Mechanisms

Khi liều lượng hoặc nồng độ tăng lên, một phần mục tiêu ngày càng tăng được gắn kết và tác dụng tăng lên cho đến khi đạt đến trạng thái bình nguyên, tạo ra một đường cong sigmoid khi tác dụng được vẽ đồ thị theo logarit của nồng độ. Nồng độ tạo ra một nửa tác dụng tối đa (EC50) biểu thị hiệu lực, và trạng thái bình nguyên (Emax) biểu thị hiệu quả; hệ số Hill mô tả mức độ thay đổi của tác dụng gần EC50. Các đường cong phân cấp mô tả một tác dụng liên tục trong một hệ thống duy nhất, trong khi các đường cong định lượng mô tả tỷ lệ dân số đạt đến một điểm cuối tất cả hoặc không có và đưa ra các phép đo dân số như ED50. Các chất đối kháng định hình lại đường cong một cách chẩn đoán: một chất đối kháng cạnh tranh làm dịch chuyển đường cong của chất chủ vận sang phải song song mà không làm giảm Emax, trong khi một chất đối kháng không cạnh tranh làm giảm Emax. Mô hình hoạt động của Black và Leff kết nối các đặc điểm quan sát được này với ái lực và hiệu quả nội tại của thuốc.

Clinical relevance

Phân tích liều-đáp ứng là cách hiệu lực và hiệu quả được định nghĩa và so sánh, và sự phân tách giữa các khoảng liều hiệu quả và độc hại là cơ sở của khái niệm chỉ số điều trị. Nội dung ở đây mô tả cách tác dụng của thuốc được định lượng nói chung và không phải là cơ sở cho việc quyết định liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Thuật ngữ hiệu lực và hiệu quả (EC50, Emax, tác dụng của chất chủ vận và chất đối kháng trên đường cong) tuân theo các quy ước dược lý định lượng của IUPHAR; phân tích liều-đáp ứng kết hợp tuân theo các phương pháp hiệu ứng trung vị và isobologram đã được thiết lập.

History

Phương trình của A. V. Hill vào đầu thế kỷ 20 về liên kết phối tử đã đưa ra dạng toán học cho đáp ứng nồng độ-sigmoid, và A. J. Clark đã áp dụng phân tích liều-đáp ứng một cách có hệ thống vào tác dụng của thuốc trong những năm 1920-1930. Mô hình hoạt động của Black và Leff (1983) và các báo cáo danh pháp IUPHAR kế tiếp đã chuẩn hóa cách hiệu lực và hiệu quả được định nghĩa và báo cáo, biến đường cong liều-đáp ứng thành ngôn ngữ chung của dược lý định lượng.

Debates

Hiệu lực hay hiệu quả là đặc tính quan trọng hơn của một loại thuốc?

Hiệu lực (EC50) phản ánh nồng độ cần thiết để có tác dụng và thường có thể được cải thiện bằng hóa học, trong khi hiệu quả (Emax) đặt ra giới hạn trên của đáp ứng có thể đạt được; điều nào quan trọng hơn phụ thuộc vào mục tiêu điều trị, và việc nhầm lẫn hai điều này là một lỗi diễn giải phổ biến.

Key figures

• Archibald Vivian Clark
• James Black
• Paul Leff
• Archibald Hill

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• chou-2006

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa hiệu lực và hiệu quả là gì?

Hiệu lực là nồng độ hoặc liều lượng cần thiết để tạo ra một tác dụng nhất định (EC50 thấp hơn có nghĩa là hiệu lực cao hơn), trong khi hiệu quả là tác dụng tối đa mà một loại thuốc có thể tạo ra (Emax). Một loại thuốc có thể có hiệu lực cao nhưng hiệu quả thấp, như với một chất chủ vận một phần.

Tại sao trục liều lượng thường là logarit?

Tác dụng của thuốc trải rộng trên một phạm vi nồng độ rộng, và việc vẽ đồ thị theo logarit của liều lượng biến mối quan hệ thành một đường cong sigmoid gần đối xứng, giúp dễ dàng đọc và so sánh EC50 và độ dốc giữa các loại thuốc.