Chỉ số điều trị và Biên độ an toàn

Chỉ số điều trị là một biểu hiện định lượng về độ an toàn của thuốc: tỷ lệ giữa mức phơi nhiễm gây độc tính và mức phơi nhiễm tạo ra hiệu quả mong muốn. Chỉ số lớn có nghĩa là có sự tách biệt rộng giữa liều có lợi và liều có hại; chỉ số hẹp có nghĩa là hai loại liều này nằm gần nhau. Biên độ an toàn, có liên quan chặt chẽ, làm sắc nét sự so sánh bằng cách đối chiếu một liều gần như độc với một liều gần như đạt hiệu quả tối đa.

Definition

Chỉ số điều trị là tỷ lệ giữa liều (hoặc mức phơi nhiễm) gây độc tính ở một tỷ lệ xác định của quần thể với liều tạo ra hiệu quả điều trị ở cùng tỷ lệ đó — theo cách cổ điển là TD50/ED50 (hoặc, trong công trình tiền lâm sàng, LD50/ED50). Biên độ an toàn là một tỷ lệ liên quan so sánh liều độc tối thiểu với liều gần như hiệu quả tối đa.

Scope

Chủ đề này định nghĩa chỉ số điều trị và biên độ an toàn, giải thích cách chúng được suy ra từ dữ liệu đáp ứng liều và đáp ứng liều định lượng (ED50, TD50, LD50), và thảo luận về ý nghĩa của việc một loại thuốc được phân loại là 'chỉ số điều trị hẹp'. Đây là một mục tham khảo và giáo dục; nó không đưa ra liều lượng, lịch trình theo dõi hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Chỉ số điều trị được tính toán như thế nào từ các đường cong đáp ứng liều định lượng?
• Sự khác biệt giữa chỉ số điều trị và biên độ an toàn là gì?
• Tại sao một tỷ lệ cấp độ quần thể không đảm bảo an toàn cho bất kỳ cá nhân nào?
• Điều gì khiến một loại thuốc có 'chỉ số điều trị hẹp', và tại sao việc phân loại đó lại quan trọng đối với cách nó được nghiên cứu?

Key concepts

• Đường cong đáp ứng liều định lượng
• Liều hiệu quả trung vị (ED50)
• Liều độc trung vị (TD50)
• Liều gây chết trung vị (LD50)
• Chỉ số điều trị (TD50/ED50)
• Biên độ an toàn
• Khoảng điều trị
• Thuốc có chỉ số điều trị hẹp

Mechanisms

Chỉ số điều trị được xây dựng từ dữ liệu đáp ứng liều định lượng, trong đó tỷ lệ quần thể cho thấy một đáp ứng tất cả hoặc không có gì được xác định được vẽ biểu đồ theo liều. Liều tạo ra hiệu quả mong muốn ở một nửa quần thể (ED50) được so sánh với liều gây độc tính (TD50) hoặc, trong các nghiên cứu trên động vật, gây tử vong (LD50) ở một nửa quần thể; tỷ lệ của chúng là chỉ số điều trị. Vì đây là các giá trị trung vị, chỉ số tóm tắt sự tách biệt của hai đường cong nhưng không nói lên điều gì về sự chồng chéo của chúng ở các thái cực. Biên độ an toàn giải quyết vấn đề này bằng cách so sánh các liều ở các đuôi đối diện — ví dụ, một liều độc đối với một phần nhỏ so với một liều hiệu quả ở một phần lớn — đưa ra một bức tranh nghiêm ngặt hơn về mức độ gần gũi thực sự giữa lợi ích và tác hại.

Clinical relevance

Việc một loại thuốc có chỉ số điều trị rộng hay hẹp là một phần của cách hiểu về rủi ro của nó và cách sử dụng của nó được nghiên cứu và quản lý chặt chẽ; các tác nhân có chỉ số hẹp thu hút sự chú ý đặc biệt trong việc đánh giá bằng chứng. Mục này giải thích khái niệm để tham khảo và không cung cấp khuyến nghị về liều lượng hoặc theo dõi.

Evidence & guidelines

Việc xây dựng và giải thích chỉ số điều trị trong phát triển thuốc đã được xem xét trong các tài liệu dược lý, và khung đáp ứng liều định lượng (ED50, TD50, LD50) là tài liệu sách giáo khoa tiêu chuẩn trong dược lý học như Rang and Dale's Pharmacology và Goodman & Gilman's. Các tài liệu tham khảo này mang tính mô tả và giáo dục hơn là các hướng dẫn lâm sàng mang tính quy định.

History

Ý tưởng chỉ số điều trị phát triển từ những nỗ lực đầu thế kỷ XX, gắn liền với Paul Ehrlich, nhằm định lượng mối quan hệ giữa liều chữa bệnh và liều độc của một loại thuốc dưới dạng 'chỉ số hóa trị liệu'. Khi phân tích đáp ứng liều định lượng trưởng thành, tỷ lệ TD50/ED50 (hoặc LD50/ED50 ở động vật) trở thành biểu thức tiêu chuẩn, và biên độ an toàn được giới thiệu để nắm bắt sự chồng chéo của các đường cong mà chỉ số dựa trên trung vị bỏ qua.

Debates

Liệu một con số chỉ số duy nhất có phải là một bản tóm tắt đầy đủ về độ an toàn không?

Vì chỉ số điều trị so sánh các giá trị trung vị, nó có thể che giấu sự chồng chéo nguy hiểm giữa các liều hiệu quả và liều độc ở các đuôi của đường cong; cần có biên độ an toàn và các cân nhắc về sự biến đổi của quần thể để giải thích nó một cách có trách nhiệm, đó là lý do tại sao một chỉ số thuận lợi không tự nó là một sự đảm bảo an toàn.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Chỉ số điều trị lớn có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là có sự tách biệt rộng giữa các liều tạo ra hiệu quả mong muốn và các liều gây độc tính, do đó trên cơ sở quần thể, thuốc có biên độ an toàn tương đối rộng; tuy nhiên, nó không loại bỏ nhu cầu tính đến sự biến đổi giữa các cá nhân.

Tại sao LD50 được sử dụng trong các nghiên cứu trên động vật mà không phải trên người?

Liều gây chết trung vị (LD50) là một thước đo độc tính tiền lâm sàng được xác định trên động vật; trong dược lý học ở người, liều độc trung vị (TD50) hoặc các dấu hiệu gây hại khác thay thế nó, vì tử vong không phải là một điểm cuối chấp nhận được để đo lường trên người.