Tính chọn lọc điều trị và các tác dụng ngoài mục tiêu
Tính chọn lọc điều trị mô tả mức độ mà một loại thuốc tác động lên mục tiêu phân tử mong muốn trong khi không ảnh hưởng đến các mục tiêu khác trong cơ thể. Các tác dụng ngoài mục tiêu là điều ngược lại: tương tác với các protein khác ngoài protein mong muốn. Vì ít loại thuốc có tính chọn lọc hoàn hảo, sự cân bằng giữa lợi ích tại mục tiêu và tác dụng ngoài mục tiêu là một ý tưởng tổ chức trung tâm của dược lực học và là yếu tố quyết định lặp đi lặp lại của cả hiệu quả và tác hại.
Definition
Tính chọn lọc điều trị là đặc tính của một loại thuốc tạo ra tác dụng dược lý mong muốn ở mức phơi nhiễm thấp hơn nhiều so với mức gây tương tác với các mục tiêu không mong muốn hoặc gây hại; các tác dụng ngoài mục tiêu là hậu quả dược lý của việc một loại thuốc liên kết với các mục tiêu phân tử khác ngoài mục tiêu mà nó đang được sử dụng.
Scope
Lĩnh vực này khảo sát cách tính chọn lọc được hình thành và định lượng trong dược lý học: chỉ số điều trị và biên độ an toàn thể hiện khoảng cách giữa mức phơi nhiễm hiệu quả và độc hại; tính chọn lọc giữa các đồng phân mục tiêu có liên quan chặt chẽ; hiện tượng liên kết ngoài mục tiêu rộng rãi và dược lý đa mục tiêu có chủ đích; và các cách cơ chế mà các tác dụng ngoài mục tiêu và tại mục tiêu chuyển thành tác dụng phụ và phản ứng có hại. Đây là một tổng quan tham khảo; các yếu tố thiết yếu chi tiết nằm trong các chủ đề con. Nó coi tính chọn lọc là một khái niệm dược lực học, không phải là hướng dẫn kê đơn lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Điều gì có nghĩa khi một loại thuốc có tính chọn lọc, và chọn lọc tương đối với điều gì?
- Sự phân tách giữa các tác dụng có lợi và có hại của một loại thuốc được thể hiện định lượng như thế nào?
- Tại sao hầu hết các loại thuốc đều có tính đa mục tiêu ở một mức độ nào đó, liên kết với nhiều hơn một mục tiêu?
- Khi nào hoạt động ngoài mục tiêu là một trách nhiệm, và khi nào hành động đa mục tiêu có thể được khai thác một cách có chủ đích?
- Làm thế nào các tương tác tại mục tiêu và ngoài mục tiêu gây ra tác dụng phụ và phản ứng có hại?
Key concepts
- Tính chọn lọc (tác dụng tại mục tiêu so với ngoài mục tiêu)
- Chỉ số điều trị và biên độ an toàn
- Phân biệt đồng phân mục tiêu
- Liên kết ngoài mục tiêu và tính đa mục tiêu
- Dược lý đa mục tiêu và dược lý mạng
- Tác dụng phụ tại mục tiêu so với ngoài mục tiêu
- Sự đánh đổi giữa tính chọn lọc-hiệu quả-độc tính
Mechanisms
Tính chọn lọc phát sinh từ sự bổ sung giữa một loại thuốc và vị trí liên kết của mục tiêu mong muốn của nó so với các protein khác; những khác biệt nhỏ về ái lực liên kết giữa các mục tiêu liên quan chuyển thành tính chọn lọc được quan sát thấy trong mô và trong toàn bộ cơ thể. Không có loại thuốc nào có tính chọn lọc vô hạn, vì vậy ở mức phơi nhiễm đủ cao, các mục tiêu thứ cấp sẽ được tương tác, đó là lý do tại sao tính chọn lọc luôn tương đối với một khoảng nồng độ. Liên kết ngoài mục tiêu ánh xạ vào một 'không gian dược lý' trong đó thuốc và mục tiêu tạo thành một mạng lưới kết nối chứ không phải các cặp cô lập (Paolini et al., 2006), một quan điểm được chính thức hóa thành dược lý mạng (Hopkins, 2008). Cùng một quan điểm mạng giải thích cả độc tính ngoài mục tiêu không mong muốn và việc sử dụng có chủ đích các loại thuốc đa mục tiêu.
Clinical relevance
Tính chọn lọc của một loại thuốc định hình cách hiểu về lợi ích và tác hại của nó: một biên độ hẹp giữa mức phơi nhiễm hiệu quả và độc hại, hoặc hoạt động ngoài mục tiêu mạnh mẽ, là một phần trong cách các bác sĩ lâm sàng và cơ quan quản lý lý giải về hồ sơ rủi ro của một loại thuốc. Lĩnh vực này mô tả các khái niệm đó để tham khảo và đánh giá bằng chứng; nó không cung cấp lời khuyên về liều lượng, theo dõi hoặc điều trị cá nhân hóa.
Evidence & guidelines
Số lượng và khả năng kết nối của các mục tiêu thuốc đã được lập bản đồ nhiều lần: Overington et al. (2006) ước tính số lượng mục tiêu phân tử của các loại thuốc đã được phê duyệt, và các khảo sát sau đó đã tinh chỉnh nó. Những phân tích mô tả này, cùng với các tổng hợp trong sách giáo khoa như Dược lý học của Rang và Dale, tạo thành cơ sở tham khảo cho lĩnh vực này chứ không phải các hướng dẫn thực hành lâm sàng.
History
Ý tưởng về một loại thuốc chọn lọc bắt nguồn từ khái niệm 'viên đạn thần kỳ' của Paul Ehrlich — một tác nhân chỉ tấn công mục tiêu gây bệnh. Dược lý thụ thể thế kỷ XX đã cung cấp cho tính chọn lọc một cơ sở định lượng về ái lực liên kết và đáp ứng liều. Kỷ nguyên gen và hóa gen sau đó đã định hình lại tính chọn lọc như một đặc tính của vị trí trong mạng lưới tương tác thuốc-mục tiêu, với việc lập bản đồ quy mô lớn 'không gian dược lý' (Paolini et al., 2006) và sự hình thành dược lý mạng (Hopkins, 2008) cho thấy tính đa mục tiêu là quy tắc chứ không phải ngoại lệ.
Debates
- Tính chọn lọc tối đa có phải luôn là mong muốn?
- Lý tưởng cổ điển 'một thuốc, một mục tiêu' đã bị thách thức bởi dược lý mạng, lập luận rằng đối với một số bệnh, mức độ hành động đa mục tiêu được kiểm soát sẽ hiệu quả hơn tính chọn lọc tinh tế; do đó, tính chọn lọc tối ưu phụ thuộc vào bệnh và sinh học mục tiêu chứ không phải được tối đa hóa đồng nhất.
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
Related topics
Seminal works
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa tính chọn lọc và tính đặc hiệu là gì?
- Trong cách sử dụng dược lý thông thường, tính chọn lọc đề cập đến sự ưu tiên tương đối của một loại thuốc đối với một mục tiêu so với các mục tiêu khác trong một phạm vi phơi nhiễm xác định, trong khi tính đặc hiệu là khái niệm nghiêm ngặt hơn về việc chỉ tác động lên một mục tiêu duy nhất; vì tính đặc hiệu thực sự hiếm khi xảy ra, tính chọn lọc là khái niệm có giá trị hơn, được phân cấp.
- Các tác dụng ngoài mục tiêu có luôn có hại không?
- Không. Liên kết ngoài mục tiêu có thể gây độc tính không mong muốn, nhưng nó cũng có thể được khai thác một cách có chủ đích — cùng một phân tử có thể tác động đến một số mục tiêu liên quan đến bệnh, đây là cơ sở của dược lý đa mục tiêu và việc tìm kiếm các công dụng mới cho các loại thuốc hiện có.