Tác dụng ngoài mục tiêu và Đa dược lý

Rất ít loại thuốc chỉ liên kết với mục tiêu dự định của chúng. Tác dụng ngoài mục tiêu là những hậu quả dược lý của việc một loại thuốc tương tác với các protein khác, và chúng có thể là những bất lợi — nguồn gốc của độc tính — hoặc, khi được khai thác một cách có chủ ý, là những tài sản. Đa dược lý là nghiên cứu và thiết kế có chủ ý các phân tử tác động lên nhiều mục tiêu cùng một lúc, định hình lại tác dụng của thuốc từ các cặp khóa-và-chìa cô lập thành một mạng lưới tương tác kết nối.

Definition

Tác dụng ngoài mục tiêu là những hành động của một loại thuốc phát sinh từ việc liên kết với các mục tiêu phân tử khác ngoài mục tiêu dự định; đa dược lý là đặc tính — hoặc chiến lược thiết kế — theo đó một loại thuốc duy nhất cố ý hoặc ngẫu nhiên tác động lên nhiều mục tiêu để tạo ra hiệu quả tổng thể của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm nguồn gốc của liên kết ngoài mục tiêu, cách nó được lập bản đồ và dự đoán, sự phân biệt giữa bất lợi và cơ hội, và chiến lược đa dược lý có chủ ý, bao gồm dược lý mạng lưới và tái định vị thuốc. Đây là một mục tham khảo và giáo dục và không đưa ra lời khuyên kê đơn hoặc điều trị.

Core questions

• Tại sao hầu hết các loại thuốc liên kết với nhiều hơn một mục tiêu?
• Các tương tác ngoài mục tiêu được phát hiện, lập bản đồ và dự đoán như thế nào?
• Khi nào hoạt động ngoài mục tiêu trở thành một rủi ro an toàn và khi nào là một cơ hội?
• Dược lý mạng lưới là gì, và nó khác với mô hình một thuốc-một mục tiêu như thế nào?
• Hoạt động ngoài mục tiêu cho phép tái định vị thuốc như thế nào?

Key concepts

• Liên kết ngoài mục tiêu
• Tính đa năng của mục tiêu
• Không gian dược lý
• Dược lý mạng lưới
• Thuốc đa mục tiêu (đa phối tử)
• Dự đoán mục tiêu tác dụng phụ
• Tái định vị / tái sử dụng thuốc

Mechanisms

Liên kết ngoài mục tiêu xảy ra vì các vị trí liên kết trên các protein không liên quan có thể chia sẻ đủ hình dạng và hóa học để chứa cùng một phân tử, do đó hoạt động của một loại thuốc được phân bố trên một vùng 'không gian dược lý' thay vì bị giới hạn ở một mục tiêu (Paolini et al., 2006). Các phương pháp tính toán và sinh học hóa học có thể dự đoán các mục tiêu thứ cấp mà một loại thuốc có khả năng tác động, và thử nghiệm quy mô lớn đã xác nhận rằng các tương tác ngoài mục tiêu được dự đoán thường tương ứng với các tác dụng phụ được quan sát (Lounkine et al., 2012). Quan điểm dược lý mạng lưới coi thuốc và mục tiêu là một hệ thống liên kết trong đó một sự nhiễu loạn lan truyền qua mạng lưới, điều này vừa giải thích độc tính ngoài mục tiêu vừa thúc đẩy việc thiết kế có chủ ý các tác nhân đa mục tiêu (Hopkins, 2008). Sự đa năng tương tự là cơ sở của việc tái định vị thuốc, nơi hoạt động thứ cấp của một loại thuốc hiện có được phát triển thành một chỉ định mới (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

Hoạt động ngoài mục tiêu là một phần của cách hiểu các tác dụng không mong muốn của thuốc — cả bất lợi và có lợi — và các khái niệm đa dược lý và tái định vị thông báo cách các tài liệu dược lý rộng hơn lý giải về tác dụng của thuốc. Mục này mang tính mô tả và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Quy mô của các tương tác thuốc-mục tiêu đã được định lượng bằng các khảo sát số lượng mục tiêu (Overington et al., 2006) và bằng cách lập bản đồ hóa học-genomic của không gian dược lý (Paolini et al., 2006), trong khi các nghiên cứu dự đoán và thử nghiệm có hệ thống (Lounkine et al., 2012) cung cấp bằng chứng thực nghiệm rằng các dự đoán ngoài mục tiêu theo dõi các tác dụng phụ thực tế. Đây là các tổng hợp nghiên cứu mô tả và các nghiên cứu chính chứ không phải là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Lý tưởng một thuốc-một mục tiêu đã thống trị việc khám phá thuốc trong thế kỷ XX, nhưng bằng chứng tích lũy về liên kết đa năng, cùng với khả năng của kỷ nguyên genomic để lập hồ sơ một hợp chất chống lại nhiều mục tiêu, đã thay đổi bức tranh. Việc lập bản đồ 'không gian dược lý' (Paolini et al., 2006) và việc hình thành dược lý mạng lưới (Hopkins, 2008) đã định hình lại hoạt động ngoài mục tiêu từ một sự sai lệch thành một đặc điểm nội tại của tác dụng thuốc, và việc nhận ra rằng các hoạt động thứ cấp có thể được phát triển thành các chỉ định mới đã thiết lập việc tái định vị thuốc (Ashburn & Thor, 2004) như một chiến lược riêng biệt.

Debates

Đa dược lý là một vấn đề cần được giảm thiểu hay một chiến lược cần được khai thác?

Hoạt động ngoài mục tiêu là một nguồn chính gây độc tính, ủng hộ các loại thuốc sạch hơn, chọn lọc hơn; tuy nhiên đối với các bệnh phức tạp, việc tác động lên nhiều mục tiêu có thể vượt trội hơn một tác nhân đơn mục tiêu, vì vậy việc ngăn chặn hay thiết kế cho hành động đa mục tiêu phụ thuộc vào bối cảnh điều trị.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

Tác dụng ngoài mục tiêu có giống với tác dụng phụ không?

Chúng trùng lặp nhưng không giống nhau: tác dụng ngoài mục tiêu được định nghĩa bởi nguyên nhân phân tử của nó (liên kết với một protein khác ngoài mục tiêu dự định), trong khi tác dụng phụ là bất kỳ tác dụng lâm sàng không mong muốn nào, có thể xuất phát từ liên kết ngoài mục tiêu hoặc từ chính hành động trên mục tiêu.

Làm thế nào cùng một phân tử điều trị một bệnh có thể được tái sử dụng cho một bệnh khác?

Vì hầu hết các loại thuốc liên kết với nhiều mục tiêu, một tương tác thứ cấp không liên quan hoặc không mong muốn trong chỉ định ban đầu có thể hữu ích về mặt điều trị cho một tình trạng khác, đây là cơ sở của việc tái định vị thuốc.