Dược học di truyền ở các quần thể đặc biệt
Dược học di truyền ở các quần thể đặc biệt nghiên cứu cách thức các biến thể di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển và đích tác dụng của thuốc tương tác với sinh lý học và trạng thái bệnh lý đặc trưng của các nhóm bệnh nhân cụ thể — trẻ em, người lớn tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú, những người bị rối loạn chức năng cơ quan và bệnh nhân ung thư. Ở những nhóm này, mối quan hệ giữa kiểu gen và đáp ứng thuốc được điều chỉnh bởi giai đoạn phát triển, sự suy giảm liên quan đến tuổi tác, sự thích nghi sinh lý hoặc sự thay đổi độ thanh thải, do đó thông tin di truyền phải được diễn giải cùng với bối cảnh đặc trưng của quần thể.
Definition
Dược học di truyền ở các quần thể đặc biệt là nghiên cứu về cách thức các yếu tố quyết định di truyền (và, trong ung thư, các yếu tố di truyền mắc phải từ khối u) của đáp ứng thuốc kết hợp với các đặc điểm phát triển, liên quan đến tuổi tác, sinh lý hoặc bệnh lý của các nhóm bệnh nhân được xác định để định hình sự phơi nhiễm thuốc, hiệu quả và độc tính.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc hiểu tại sao một dự đoán dược học di truyền duy nhất không thể chuyển giao không thay đổi trong suốt vòng đời hoặc qua các trạng thái bệnh tật. Nó bao gồm sự tương tác khái niệm giữa biến thể dòng mầm (và, trong ung thư, biến thể soma) và các yếu tố điều chỉnh không di truyền của việc xử lý thuốc, và nó liên kết với các mục chủ đề về dược học di truyền ở trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ mang thai/cho con bú, rối loạn chức năng cơ quan và ung thư. Đây là một tổng quan giáo dục tham khảo và không phải là nguồn hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.
Sub-topics
Core questions
- Làm thế nào mà cùng một biến thể dược học di truyền lại dẫn đến các kiểu hình đáp ứng thuốc khác nhau khi sinh lý vật chủ khác nhau theo tuổi tác, thai kỳ hoặc chức năng cơ quan?
- Khi nào kiểu gen là yếu tố quyết định chủ yếu của đáp ứng thuốc và khi nào nó bị lấn át bởi sự phát triển cá thể, lão hóa hoặc sự thay đổi độ thanh thải?
- Làm thế nào mà biến thể soma (khối u) và dòng mầm cùng điều chỉnh đáp ứng thuốc trong ung thư?
- Thay đổi sinh lý đặc trưng theo quần thể nên được cân nhắc như thế nào cùng với kiểu gen khi diễn giải bằng chứng dược học di truyền?
Key concepts
- Tương tác gen-sinh lý
- Sự không tương hợp kiểu gen so với kiểu hình (chuyển đổi kiểu hình)
- Sự phát triển cá thể của các enzyme chuyển hóa thuốc
- Thay đổi dược động học và dược lực học liên quan đến tuổi tác
- Biến thể dòng mầm so với soma
- Tần số alen đặc trưng theo quần thể
- Bối cảnh liều lượng chính xác
Mechanisms
Đáp ứng thuốc được điều chỉnh bởi sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc, cũng như bởi độ nhạy của các đích phân tử của nó. Các biến thể dược học di truyền dòng mầm tác động lên các quá trình này bằng cách làm thay đổi hoạt động của các enzyme cytochrome P450, các enzyme liên hợp pha II, các chất vận chuyển và các thụ thể. Ở các quần thể đặc biệt, một lớp biến thể thứ hai được chồng lên: sự biểu hiện của enzyme và chất vận chuyển tuân theo các quỹ đạo phát triển ở trẻ em, suy giảm hoặc thay đổi theo tuổi tác, thay đổi theo các thích nghi sinh lý của thai kỳ và bị xáo trộn bởi rối loạn chức năng gan hoặc thận. Do đó, kiểu hình đáp ứng thuốc ròng phản ánh sản phẩm của khả năng di truyền và trạng thái sinh lý hiện tại, một sự phụ thuộc được thể hiện trong khái niệm chuyển đổi kiểu hình (phenoconversion), trong đó một kiểu gen chuyển hóa rộng hoạt động như một kiểu hình chức năng giảm do các loại thuốc dùng chung hoặc bệnh tật. Trong ung thư, một khía cạnh nữa được thêm vào vì các thay đổi mắc phải từ khối u (soma), khác với dòng mầm của vật chủ, có thể thúc đẩy cả hiệu quả và sự kháng thuốc.
Clinical relevance
Hiểu biết về lĩnh vực này giúp các bác sĩ lâm sàng và học viên đánh giá lý do tại sao kết quả xét nghiệm dược học di truyền được diễn giải trong, chứ không độc lập với, tuổi tác và bối cảnh sinh lý của bệnh nhân, và tại sao các nguồn tài nguyên triển khai như PharmGKB và các hướng dẫn của liên minh nhấn mạnh bối cảnh quần thể. Tài liệu mô tả cách thức bằng chứng được tạo ra và lập luận; nó không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán, liều lượng hoặc điều trị cá nhân.
Epidemiology
Các gen dược học quan trọng về mặt chức năng có tần số alen khác nhau đáng kể giữa các quần thể toàn cầu, do đó xác suất tiên nghiệm của một kiểu hình đáp ứng thuốc nhất định khác nhau theo tổ tiên cũng như theo nhóm sinh lý; các khảo sát trình tự quy mô lớn đã ghi nhận sự không đồng nhất này đối với họ cytochrome P450.
Evidence & guidelines
Kiến thức trong lĩnh vực này được quản lý bởi các nguồn tài nguyên như Cơ sở dữ liệu kiến thức dược học di truyền (PharmGKB) và được chuyển thành các khuyến nghị có thể hành động bởi các liên minh triển khai. Bằng chứng đặc trưng theo quần thể không đồng đều — mạnh mẽ đối với một số cặp gen-thuốc ung thư và thưa thớt đối với thai kỳ — do đó hướng dẫn được diễn giải một cách thận trọng khi dữ liệu trực tiếp trong quần thể đặc biệt còn hạn chế.
History
Dược học di truyền phát triển từ những quan sát giữa thế kỷ XX về sự khác biệt di truyền trong đáp ứng thuốc thành một lĩnh vực quy mô bộ gen. Khi các biến thể dòng mầm trong các enzyme chuyển hóa và đích tác dụng được lập bản đồ, rõ ràng là kiểu gen đơn thuần không thể giải thích đáp ứng ở các nhóm có sinh lý khác biệt so với chuẩn người lớn được nghiên cứu, thúc đẩy một sự tập trung riêng biệt vào các quần thể đặc biệt và vào việc tích hợp thông tin di truyền với thông tin về phát triển và trạng thái bệnh tật.
Debates
- Bằng chứng dược học di truyền ở người lớn có thể mở rộng đến trẻ em, thai kỳ và rối loạn chức năng cơ quan đến mức nào?
- Hầu hết các nghiên cứu dược học di truyền tuyển chọn người lớn không mang thai với chức năng cơ quan tương đối được bảo tồn, do đó tính hợp lệ của việc ngoại suy các khuyến nghị gen-thuốc cho các quần thể có sinh lý khác nhau đang bị tranh cãi và là một khoảng trống bằng chứng được công nhận.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
Related topics
Seminal works
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Frequently asked questions
- Tại sao dược học di truyền cần một sự tập trung riêng biệt vào các quần thể đặc biệt?
- Bởi vì kiểu hình đáp ứng thuốc được tạo ra bởi một biến thể di truyền có thể được định hình lại bởi giai đoạn phát triển, lão hóa, thai kỳ hoặc rối loạn chức năng cơ quan, do đó kiểu gen phải được diễn giải cùng với bối cảnh sinh lý đặc trưng của quần thể chứ không phải riêng lẻ.
- Kiểu gen dòng mầm có phải là yếu tố di truyền duy nhất quan trọng trong các quần thể này không?
- Không. Trong hầu hết các quần thể đặc biệt, biến thể di truyền (dòng mầm) là trọng tâm, nhưng trong ung thư, các thay đổi mắc phải từ khối u (soma) cũng rất quan trọng để dự đoán hiệu quả và sự kháng thuốc.