Kháng sinh ức chế tổng hợp protein
Kháng sinh ức chế tổng hợp protein là các tác nhân kháng khuẩn hoạt động bằng cách liên kết với ribosome của vi khuẩn và ngăn chặn một hoặc nhiều bước của quá trình dịch mã — quá trình mà RNA thông tin được đọc để tạo ra protein. Bởi vì ribosome 70S của vi khuẩn khác biệt về cấu trúc so với ribosome 80S của sinh vật nhân chuẩn, các loại thuốc này có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn trong khi vẫn bảo toàn, ở các mức độ khác nhau, quá trình tổng hợp protein của vật chủ.
Definition
Kháng sinh ức chế tổng hợp protein là các loại thuốc liên kết với ribosome của vi khuẩn (tiểu đơn vị 30S hoặc 50S, hoặc giao diện giữa chúng) và can thiệp vào quá trình khởi đầu, chọn lọc aminoacyl-tRNA, hình thành liên kết peptide hoặc chuyển vị, từ đó ngăn chặn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn.
Scope
Lĩnh vực này định hướng các nhóm thuốc chính tác động lên ribosome: aminoglycoside, macrolide và lincosamide, tetracycline và glycylcycline, và oxazolidinone, cùng với cơ sở cấu trúc của sự liên kết ribosome và tính chọn lọc phân biệt quá trình dịch mã của vi khuẩn với vật chủ. Nó xem xét các tác nhân này như một nhóm tham chiếu dược lý được tổ chức theo cơ chế, không phải là hướng dẫn kê đơn.
Sub-topics
Core questions
- Mỗi nhóm kháng sinh ribosome ngăn chặn bước nào của quá trình dịch mã?
- Những đặc điểm cấu trúc nào của ribosome vi khuẩn làm cho nó trở thành mục tiêu thuốc chọn lọc so với ribosome của vật chủ?
- Tại sao một số loại thuốc nhắm mục tiêu ribosome có tác dụng diệt khuẩn trong khi những loại khác có tác dụng kìm khuẩn?
- Vi khuẩn thu nhận khả năng kháng kháng sinh nhắm mục tiêu ribosome bằng cách nào?
Key concepts
- Ribosome 70S của vi khuẩn (tiểu đơn vị 30S và 50S)
- Độc tính chọn lọc
- Các tác nhân liên kết 30S (aminoglycoside, tetracycline)
- Các tác nhân liên kết 50S (macrolide, lincosamide, oxazolidinone)
- Trung tâm peptidyl transferase
- Tác dụng diệt khuẩn so với kìm khuẩn
- Sửa đổi vị trí mục tiêu và bảo vệ ribosome như các cơ chế kháng thuốc
Mechanisms
Quá trình dịch mã diễn ra thông qua khởi đầu, kéo dài (giải mã aminoacyl-tRNA, hình thành liên kết peptide bởi trung tâm peptidyl transferase và chuyển vị), và kết thúc, tất cả đều được thực hiện bởi hai tiểu đơn vị ribosome. Kháng sinh nhắm mục tiêu ribosome chặn các bước này tại các vị trí khác nhau: các tác nhân liên kết với tiểu đơn vị nhỏ (30S) can thiệp vào độ chính xác giải mã hoặc liên kết aminoacyl-tRNA, trong khi các tác nhân liên kết với tiểu đơn vị lớn (50S) cản trở trung tâm peptidyl transferase hoặc đường hầm thoát peptide mới sinh. Các cấu trúc có độ phân giải cao của tiểu đơn vị 30S và 50S, và của các tiểu đơn vị phức hợp với kháng sinh, đã tiết lộ vị trí các loại thuốc này liên kết và cách chúng làm rối loạn chức năng, cung cấp cơ sở cấu trúc cho các cơ chế của nhóm.
Clinical relevance
Kháng sinh nhắm mục tiêu ribosome chiếm một phần lớn trong kho vũ khí kháng khuẩn, và việc hiểu cơ chế chung của chúng làm rõ lý do tại sao các nhóm khác nhau về phổ tác dụng, về hành vi diệt khuẩn so với kìm khuẩn, và về các tác dụng phụ đặc trưng và kiểu kháng thuốc. Mục này mô tả cơ sở dược lý của nhóm để tham khảo và giáo dục; nó không phải là hướng dẫn để lựa chọn hoặc định liều kháng sinh cho từng bệnh nhân.
Evidence & guidelines
Nền tảng cơ chế của lĩnh vực này dựa trên các nghiên cứu sinh hóa về tương tác kháng sinh-ribosome và trên các cấu trúc tinh thể có độ phân giải nguyên tử của ribosome vi khuẩn và các phức hợp của nó với kháng sinh. Các tài liệu tham khảo dược lý tiêu chuẩn tổng hợp dược lý cấp độ nhóm, trong khi các nghiên cứu cấu trúc neo giữ các vị trí liên kết.
History
Streptomycin, kháng sinh nhắm mục tiêu ribosome hữu ích lâm sàng đầu tiên, xuất hiện vào những năm 1940, và các nhóm kế tiếp (tetracycline, macrolide, lincosamide) ra đời trong hai thập kỷ tiếp theo. Trong phần lớn thời kỳ đó, các vị trí liên kết được suy ra một cách gián tiếp từ các nghiên cứu sinh hóa và di truyền. Việc xác định các cấu trúc có độ phân giải nguyên tử của các tiểu đơn vị ribosome 30S và 50S vào khoảng năm 2000, và sau đó là các phức hợp liên kết kháng sinh, đã làm thay đổi lĩnh vực này bằng cách chỉ ra chính xác nơi mỗi nhóm liên kết, công trình được công nhận bởi Giải Nobel Hóa học năm 2009.
Key figures
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
- Harry F. Noller
Related topics
Seminal works
- ban-2000
- wimberly-2000
- schlunzen-2001
Frequently asked questions
- Làm thế nào một loại kháng sinh có thể ngăn chặn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn mà không ngăn chặn quá trình tổng hợp protein của chính bệnh nhân?
- Ribosome của vi khuẩn (70S, được tạo thành từ các tiểu đơn vị 30S và 50S) khác biệt về cấu trúc so với ribosome tế bào chất của người (80S), vì vậy các loại thuốc này liên kết với các vị trí có trên ribosome của vi khuẩn nhưng không có, hoặc ít hơn nhiều, trên ribosome của vật chủ. Tính chọn lọc này là tương đối chứ không phải tuyệt đối, đây là một trong những lý do tại sao một số loại thuốc này có độc tính đặc trưng.
- Tất cả các kháng sinh nhắm mục tiêu ribosome đều có tác dụng diệt khuẩn phải không?
- Không. Nhiều loại có tác dụng kìm khuẩn (chúng ngăn chặn sự phát triển), trong khi một số nhóm, đặc biệt là aminoglycoside, thường có tác dụng diệt khuẩn. Sự khác biệt này phản ánh cách sự kiện liên kết ảnh hưởng đến ribosome và tế bào, và nó là một trong những đặc điểm phân biệt các nhóm.