Macrolide và Lincosamide

Macrolide (như erythromycin, clarithromycin và azithromycin) và lincosamide (như clindamycin) là các nhóm kháng sinh liên kết với tiểu đơn vị ribosom 50S gần lối vào của đường hầm thoát peptide mới sinh và ngăn chặn sự kéo dài của chuỗi protein đang phát triển. Chúng thường có tác dụng kìm khuẩn và chia sẻ các vị trí liên kết chồng chéo cũng như cơ chế kháng thuốc mặc dù có cấu trúc hóa học khác biệt.

Definition

Macrolide là kháng sinh được xây dựng xung quanh một vòng lactone macrocyclic lớn, và lincosamide là các tác nhân có cấu trúc khác biệt; cả hai đều liên kết với tiểu đơn vị 50S tại đường hầm thoát liền kề với trung tâm peptidyl transferase và ngăn chặn sự kéo dài của các polypeptide mới sinh, thường tạo ra hiệu ứng kìm khuẩn.

Scope

Chủ đề này bao gồm vị trí liên kết ribosom, cơ chế mà các tác nhân này ngăn chặn quá trình dịch mã, tác dụng kìm khuẩn điển hình và sự kháng chéo liên kết hai nhóm. Đây là một mục tham khảo dược lý và không cung cấp hướng dẫn kê đơn hoặc liều lượng.

Core questions

• Macrolide và lincosamide liên kết ở đâu trên tiểu đơn vị 50S, và điều đó ngăn chặn quá trình dịch mã như thế nào?
• Tại sao các tác nhân này thường có tác dụng kìm khuẩn?
• Thay đổi phân tử nào giải thích cho sự kháng chéo giữa macrolide và lincosamide?
• Methyl hóa vị trí đích tạo ra kiểu hình kháng MLS như thế nào?

Key concepts

• Liên kết tiểu đơn vị 50S và rRNA 23S
• Tắc nghẽn đường hầm thoát peptide mới sinh
• Ngừng kéo dài kìm khuẩn
• Các vị trí liên kết macrolide và lincosamide chồng chéo
• Kiểu hình kháng MLS_B
• Methyl hóa rRNA 23S mã hóa bởi erm
• Bơm đẩy và kháng thuốc bằng enzyme

Mechanisms

Macrolide và lincosamide liên kết bên trong tiểu đơn vị ribosom lớn (50S) tại một vị trí được hình thành chủ yếu bởi RNA ribosom 23S, nằm ở lối vào đường hầm mà qua đó polypeptide mới sinh rời khỏi ribosom, gần trung tâm peptidyl transferase. Các cấu trúc tinh thể của tiểu đơn vị 50S liên kết với các kháng sinh này cho thấy thuốc làm tắc nghẽn đường hầm này, do đó khi chuỗi peptide kéo dài, nó va chạm với kháng sinh đã liên kết và quá trình dịch mã bị đình trệ; vì ribosom bị chặn chứ không bị phá hủy, hiệu ứng thường là kìm khuẩn. Các vị trí liên kết của macrolide và lincosamide chồng chéo, đó là lý do tại sao một thay đổi kháng thuốc duy nhất có thể ảnh hưởng đến cả hai nhóm: sự methyl hóa một gốc adenine quan trọng trong rRNA 23S bởi các methyltransferase mã hóa bởi erm làm giảm liên kết thuốc và tạo ra kiểu hình kháng macrolide-lincosamide-streptogramin B (MLS_B) kết hợp. Kháng thuốc bổ sung phát sinh thông qua bơm đẩy chủ động và thông qua bất hoạt thuốc bằng enzyme.

Clinical relevance

Macrolide và lincosamide được sử dụng rộng rãi để chống lại các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp, da, và một số bệnh nhiễm trùng không điển hình và kỵ khí, và vị trí liên kết chung của chúng giải thích cả phổ tác dụng chồng chéo và sự kháng chéo có thể làm tổn hại toàn bộ nhóm cùng một lúc. Mục này mô tả cơ chế dược lý của các nhóm để tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Vị trí liên kết đường hầm thoát được xác định bởi các cấu trúc tinh thể của phức hợp 50S-kháng sinh, và các cơ chế kháng thuốc, đặc biệt là methyl hóa rRNA qua trung gian erm và kiểu hình MLS, được tổng hợp trong các bài đánh giá về kháng macrolide và trong các tài liệu tham khảo dược lý tiêu chuẩn.

History

Erythromycin, macrolide nguyên mẫu, được giới thiệu vào đầu những năm 1950, và sau đó là các lincosamide lincomycin và clindamycin. Cơ sở di truyền và sinh hóa của kháng MLS thông qua methyl hóa rRNA đã được nghiên cứu trong các thập kỷ tiếp theo, và vị trí chính xác của thuốc tại đường hầm thoát của tiểu đơn vị 50S đã được hình dung trực tiếp khi các cấu trúc độ phân giải cao của các tiểu đơn vị lớn liên kết kháng sinh trở nên có sẵn vào khoảng năm 2001.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

Tại sao kháng macrolide thường cũng có nghĩa là kháng clindamycin?

Vì macrolide và lincosamide liên kết các vị trí chồng chéo trên tiểu đơn vị 50S, một thay đổi duy nhất như methyl hóa một gốc adenine 23S rRNA quan trọng bởi enzyme erm có thể làm giảm liên kết của cả hai nhóm cùng một lúc, tạo ra kiểu hình kháng MLS liên kết.

Macrolide ngăn chặn vi khuẩn tạo protein như thế nào nếu chúng không chặn liên kết peptide đầu tiên?

Chúng nằm trong đường hầm mà qua đó protein đang phát triển rời khỏi ribosom, vì vậy một khi chuỗi đã được kéo dài vài gốc, nó sẽ va chạm với thuốc đã liên kết và quá trình kéo dài bị đình trệ, ngăn chặn việc sản xuất protein có độ dài đầy đủ.