Tetracycline và Glycylcycline

Tetracycline (như tetracycline và doxycycline) và glycylcycline (như tigecycline) là các kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng, liên kết với tiểu đơn vị ribosom 30S và ngăn chặn sự gắn kết của aminoacyl-tRNA đến ribosom. Glycylcycline là các dẫn xuất tetracycline được thiết kế để khắc phục hai cơ chế kháng tetracycline phổ biến nhất.

Definition

Tetracycline là kháng sinh polycyclic liên kết với tiểu đơn vị 30S và ngăn aminoacyl-tRNA gắn vào vị trí A của ribosom, làm ngừng sự kéo dài chuỗi; glycylcycline là các dẫn xuất tetracycline bán tổng hợp với một nhóm thế giúp phục hồi hoạt tính chống lại các vi khuẩn kháng thuốc thông qua cơ chế bơm đẩy ra hoặc bảo vệ ribosom.

Scope

Chủ đề này bao gồm mục tiêu ribosom, cơ chế phong tỏa sự kéo dài chuỗi, phổ tác dụng rộng của các tác nhân này, các cơ chế kháng thuốc chính (bơm đẩy ra và bảo vệ ribosom), và cách glycylcycline được thiết kế để tránh các cơ chế này. Đây là một mục tham khảo dược lý, không phải hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Tetracycline ngăn chặn sự kéo dài chuỗi tại tiểu đơn vị 30S như thế nào?
• Tại sao tetracycline được coi là phổ rộng và kìm khuẩn?
• Hai cơ chế kháng tetracycline chủ yếu là gì?
• Glycylcycline như tigecycline khắc phục sự kháng tetracycline cổ điển như thế nào?

Key concepts

• Liên kết vị trí A của 30S
• Phong tỏa sự gắn kết của aminoacyl-tRNA
• Ngừng kéo dài chuỗi kìm khuẩn
• Hoạt tính phổ rộng (bao gồm cả các vi khuẩn không điển hình)
• Bơm đẩy ra Tet
• Protein bảo vệ ribosom
• Glycylcycline tránh bơm đẩy ra và bảo vệ

Mechanisms

Tetracycline liên kết với tiểu đơn vị ribosom 30S tại một vị trí chồng lấn với vị trí aminoacyl (A), nơi các nghiên cứu cấu trúc của tiểu đơn vị 30S đã xác định vị trí liên kết chính. Bằng cách chiếm giữ vị trí này, chúng ngăn cản một cách không gian aminoacyl-tRNA đến gắn vào ribosom, do đó mỗi vòng kéo dài chuỗi bị gián đoạn; vì sự gián đoạn này có thể đảo ngược và không phá hủy ribosom, nên tác dụng là kìm khuẩn. Vi khuẩn kháng tetracycline chủ yếu bằng hai con đường: bơm đẩy ra phụ thuộc năng lượng (được mã hóa bởi gen tet) đẩy thuốc ra ngoài, và protein bảo vệ ribosom làm bật thuốc ra khỏi vị trí liên kết của nó. Glycylcycline như tigecycline mang một nhóm thế cồng kềnh trên lõi tetracycline giúp tăng cường liên kết ribosom và làm cho chúng trở thành cơ chất kém hiệu quả cho các bơm đẩy ra phổ biến và kháng lại sự bảo vệ ribosom, phục hồi hoạt tính chống lại nhiều chủng kháng tetracycline.

Clinical relevance

Tetracycline và glycylcycline được đánh giá cao vì phổ tác dụng rộng bao gồm một số mầm bệnh không điển hình và nội bào, và cơ chế của chúng giải thích cả hành vi kìm khuẩn và lý do thiết kế của glycylcycline như các tác nhân cho các vi khuẩn kháng thuốc. Mục này mô tả dược lý của các nhóm thuốc để tham khảo và không phải là hướng dẫn lựa chọn hoặc liều lượng thuốc.

Evidence & guidelines

Cơ chế tác dụng, phổ tác dụng, và các cơ chế kháng thuốc bơm đẩy ra và bảo vệ ribosom được tổng hợp trong các đánh giá toàn diện về nhóm tetracycline, trong khi vị trí liên kết 30S được xác định bằng cấu trúc tinh thể của tiểu đơn vị nhỏ; dược lý của nhóm được tóm tắt trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn.

History

Chlortetracycline, tetracycline đầu tiên, được phát hiện vào cuối những năm 1940, và nhóm thuốc này nhanh chóng trở thành trụ cột của liệu pháp phổ rộng. Khi sự kháng thuốc qua trung gian bơm đẩy ra và bảo vệ ribosom lan rộng, glycylcycline được phát triển như các dẫn xuất thế hệ sau, với tigecycline được giới thiệu vào giữa những năm 2000 để giải quyết các cơ chế kháng thuốc đó. Các chi tiết phân tử về sự liên kết của tetracycline với tiểu đơn vị 30S đã được làm rõ bằng tinh thể học ribosom vào khoảng năm 2000.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

Glycylcycline như tigecycline vượt qua sự kháng tetracycline như thế nào?

Chúng giữ lại lõi tetracycline nhưng thêm một chuỗi bên cồng kềnh liên kết với ribosom chặt chẽ hơn và làm cho thuốc trở thành mục tiêu kém hiệu quả cho các bơm đẩy ra và protein bảo vệ ribosom phổ biến làm mất tác dụng của các tetracycline cũ hơn, do đó chúng vẫn hoạt động chống lại nhiều chủng kháng thuốc.

Tại sao tetracycline được mô tả là phổ rộng?

Vì chúng ngăn chặn một bước kéo dài chuỗi phổ biến ở nhiều vi khuẩn, chúng ức chế một loạt các vi khuẩn Gram dương và Gram âm cũng như một số mầm bệnh không điển hình và nội bào, mang lại cho nhóm thuốc này một phạm vi tác dụng rộng bất thường.