Thuốc kháng khuẩn và Cơ chế tác dụng

Thuốc kháng khuẩn là các tác nhân tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của vi sinh vật, và nhóm này được phân loại dựa trên quá trình của vi khuẩn mà mỗi tác nhân nhắm đến: tổng hợp thành tế bào, tổng hợp protein, tổng hợp axit nucleic, hoặc chuyển hóa folate. Tính chọn lọc độc hại của chúng — gây hại cho mầm bệnh trong khi bảo vệ vật chủ — là nguyên tắc xác định của nhóm, và sự gia tăng đề kháng là thách thức trung tâm hiện nay.

Definition

Thuốc kháng khuẩn (chống nhiễm trùng) là các tác nhân ức chế hoặc tiêu diệt vi sinh vật một cách chọn lọc bằng cách tác động lên các mục tiêu thiết yếu đối với mầm bệnh nhưng không có hoặc khác biệt đáng kể ở vật chủ, và được phân loại theo cơ chế tác dụng của chúng — ức chế tổng hợp thành tế bào, tổng hợp protein, tổng hợp axit nucleic, hoặc chuyển hóa folate.

Scope

Chủ đề này bao gồm các loại cơ chế chính của các tác nhân kháng khuẩn, các mục tiêu phân tử phân biệt chúng, khái niệm về tính chọn lọc độc hại, và các cơ chế chính mà vi khuẩn trở nên đề kháng. Nó xem xét các thuốc kháng khuẩn như một nhóm dược lý trong cơ sở của các nhóm thuốc chính; đây là tài liệu tham khảo và giáo dục, không phải là một phác đồ kê đơn hoặc quản lý, và không chứa hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Tính chọn lọc độc hại cho phép một thuốc kháng khuẩn gây hại cho mầm bệnh trong khi bảo vệ vật chủ như thế nào?
• Các mục tiêu phân tử chính nào xác định các nhóm kháng khuẩn lớn?
• Tác dụng diệt khuẩn và kìm khuẩn khác nhau về mặt cơ chế như thế nào?
• Vi khuẩn thu nhận và lây lan đề kháng với mỗi nhóm bằng các cơ chế phân tử nào?

Key concepts

• Tính chọn lọc độc hại
• Chất ức chế tổng hợp thành tế bào (beta-lactam, glycopeptide)
• Chất ức chế tổng hợp protein (aminoglycoside, macrolide, tetracycline)
• Chất ức chế tổng hợp axit nucleic (fluoroquinolone, rifamycin)
• Chất ức chế con đường folate (sulfonamide, trimethoprim)
• Tác dụng diệt khuẩn so với kìm khuẩn
• Cơ chế đề kháng kháng khuẩn
• Phổ hoạt động

Key theories

Tính chọn lọc độc hại

Các thuốc kháng khuẩn hiệu quả khai thác sự khác biệt sinh hóa giữa vi khuẩn và vật chủ — chẳng hạn như thành tế bào vi khuẩn, ribosome 70S, hoặc DNA gyrase của vi khuẩn — để một mục tiêu thiết yếu đối với mầm bệnh không có hoặc khác biệt đáng kể trong tế bào người, mang lại cho tác nhân một cửa sổ điều trị.

Mechanisms

Các nhóm kháng khuẩn được xác định bởi quá trình thiết yếu của vi khuẩn mà chúng phá vỡ. Beta-lactam và glycopeptide ức chế tổng hợp thành tế bào peptidoglycan; aminoglycoside, tetracycline và macrolide liên kết với ribosome của vi khuẩn để ngăn chặn tổng hợp protein; fluoroquinolone ức chế DNA gyrase và topoisomerase IV để phá vỡ quá trình sao chép DNA, trong khi rifamycin ức chế RNA polymerase của vi khuẩn; và sulfonamide cùng với trimethoprim lần lượt ngăn chặn tổng hợp folate cần thiết cho việc sản xuất nucleotide. Bởi vì các mục tiêu này là thiết yếu đối với vi khuẩn và không có hoặc khác biệt ở vật chủ, các tác nhân đạt được tính chọn lọc độc hại. Sự đề kháng phát sinh thông qua bất hoạt thuốc bằng enzyme (ví dụ beta-lactamase), thay đổi hoặc bảo vệ vị trí mục tiêu (như với đột biến gyrase), giảm hấp thu và bơm ra ngoài chủ động, và các cơ chế này có thể lây lan trên các yếu tố di truyền di động.

Clinical relevance

Việc biết cơ chế của một nhóm kháng khuẩn dự đoán phổ tác dụng của nó, các tác dụng phụ đặc trưng và các cơ chế đề kháng mà nó phải vượt qua, điều này làm nền tảng cho việc đánh giá bằng chứng và giáo dục về quản lý kháng khuẩn. Mục này mô tả cách các tác nhân hoạt động và cách đề kháng xuất hiện như một khuôn khổ tham chiếu; nó không cung cấp lựa chọn phác đồ, liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Đề kháng kháng khuẩn là một mối quan tâm lớn về sức khỏe cộng đồng toàn cầu, được thúc đẩy bởi áp lực chọn lọc của việc sử dụng kháng khuẩn trong y học con người, nông nghiệp và môi trường; đề kháng có thể lây lan nhanh chóng thông qua truyền gen ngang, và giám sát các cơ chế đề kháng là trung tâm để kiểm soát sự lây lan của nó.

Evidence & guidelines

Phân loại cơ chế của các thuốc kháng khuẩn được mã hóa trong các sách giáo khoa dược lý tiêu chuẩn, trong khi các cơ chế đề kháng và các yếu tố thúc đẩy chúng được tổng hợp trong các bài đánh giá như Blair et al. (2015) và Holmes et al. (2016). Việc sử dụng lâm sàng được điều chỉnh bởi các hướng dẫn cụ thể về nhiễm trùng và các chương trình quản lý nằm ngoài mục tham khảo này.

History

Kỷ nguyên kháng khuẩn hiện đại bắt đầu với sulfonamide vào những năm 1930 và sự ra đời lâm sàng của penicillin vào những năm 1940, tiếp theo là những khám phá về streptomycin và kháng sinh phổ rộng đã thiết lập các nhóm cơ chế chính. Gần như ngay từ đầu, sự xuất hiện của đề kháng đã đi kèm với việc sử dụng lâm sàng, và việc phân tích phân tử các cơ chế đề kháng kể từ đó đã trở thành một chủ đề xác định của lĩnh vực này.

Debates

Cách tốt nhất để làm chậm sự lây lan của đề kháng kháng khuẩn

Đề kháng được thúc đẩy bởi áp lực chọn lọc trong việc sử dụng ở người, nông nghiệp và môi trường, và có những tranh luận đang diễn ra về cách quản lý, giám sát và phát triển thuốc mới nên được cân bằng để bảo toàn hiệu quả của các nhóm hiện có.

Key figures

• Alexander Fleming
• Gerhard Domagk
• Selman Waksman
• Laura Piddock

Seminal works

• blair-2015
• holmes-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa kháng sinh diệt khuẩn và kìm khuẩn là gì?

Các tác nhân diệt khuẩn tiêu diệt trực tiếp vi khuẩn, trong khi các tác nhân kìm khuẩn ức chế sự phát triển của chúng và dựa vào hệ thống phòng thủ của vật chủ để loại bỏ nhiễm trùng; sự phân biệt phụ thuộc vào mục tiêu và nồng độ đạt được, và tầm quan trọng lâm sàng của nó thay đổi tùy theo từng trường hợp.

Tại sao vi khuẩn trở nên đề kháng với kháng sinh?

Đề kháng phát sinh thông qua các cơ chế như bất hoạt thuốc bằng enzyme, thay đổi hoặc bảo vệ mục tiêu của thuốc, giảm hấp thu và bơm ra ngoài chủ động; những đặc điểm này có thể được chọn lọc bởi việc sử dụng kháng khuẩn và lây lan giữa các vi khuẩn trên các yếu tố di truyền di động.