Aminoglycoside

Aminoglycoside là một nhóm kháng sinh diệt khuẩn, điển hình là streptomycin và gentamicin, có khả năng gắn vào tiểu đơn vị ribosom 30S và làm sai lệch quá trình dịch mã. Chúng đặc biệt hiệu quả chống lại vi khuẩn Gram âm hiếu khí và nổi bật cả về hiệu lực cũng như độc tính đặc trưng đối với thận và tai trong.

Definition

Aminoglycoside là kháng sinh aminocyclitol, thường là các aminosugar liên kết với một vòng aminocyclitol, có khả năng gắn vào RNA ribosom 16S của tiểu đơn vị 30S và làm suy giảm độ chính xác của quá trình giải mã aminoacyl-tRNA, tạo ra hiệu ứng diệt khuẩn chủ yếu chống lại các sinh vật Gram âm hiếu khí.

Scope

Chủ đề này bao gồm hóa học, đích tác dụng ribosom, cơ chế tác dụng diệt khuẩn, cơ sở của tính chọn lọc và các cơ chế kháng thuốc chính của nhóm aminoglycoside. Đây là một mục tham khảo dược lý; các độc tính đặc trưng được mô tả theo cơ chế hơn là hướng dẫn theo dõi hoặc liều lượng.

Core questions

• Aminoglycoside gắn vào tiểu đơn vị 30S và làm sai lệch độ chính xác của quá trình dịch mã như thế nào?
• Tại sao aminoglycoside có tác dụng diệt khuẩn mà không chỉ là kìm khuẩn?
• Điều gì giải thích hoạt tính hạn chế của chúng trong điều kiện kỵ khí?
• Vi khuẩn trở nên kháng aminoglycoside bằng những cơ chế nào?

Key concepts

• Gắn kết tại vị trí A (vị trí giải mã) của RNA 16S
• Mất độ chính xác dịch mã và mã hóa sai
• Tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ
• Hấp thu phụ thuộc oxy
• Enzyme biến đổi aminoglycoside (acetyl-, phospho-, nucleotidyltransferase)
• Kháng thuốc do methyltransferase RNA 16S
• Độc tính trên thận và độc tính trên tai

Mechanisms

Aminoglycoside gắn vào vị trí giải mã (A) của RNA ribosom 16S trong tiểu đơn vị 30S. Các nghiên cứu cấu trúc và sinh hóa đã xác định vị trí gắn này nằm ở một vòng lặp bên trong được bảo tồn của xoắn ốc 44, nơi thuốc ổn định một cấu hình của rRNA mà ribosom thường chỉ có khi có một cặp codon-anticodon chính xác. Do đó, ribosom bị đánh lừa chấp nhận các aminoacyl-tRNA gần đúng (near-cognate), làm giảm độ chính xác của quá trình giải mã và tạo ra các protein bất thường; sự mất chính xác này, cùng với các tác động lên tính toàn vẹn của màng từ các sản phẩm dịch mã sai, là cơ sở cho tác dụng diệt khuẩn phân biệt aminoglycoside với nhiều loại thuốc nhắm mục tiêu ribosom khác. Sự xâm nhập của chúng vào tế bào đòi hỏi một bước vận chuyển phụ thuộc oxy, điều này giúp giải thích hoạt tính kém của chúng đối với vi khuẩn kỵ khí. Kháng thuốc chủ yếu phát sinh thông qua sự biến đổi thuốc bằng enzyme bởi acetyl-, phospho- và nucleotidyltransferase, và thông qua sự methyl hóa vị trí đích RNA 16S.

Clinical relevance

Aminoglycoside là một lựa chọn quan trọng chống lại các bệnh nhiễm trùng Gram âm hiếu khí nghiêm trọng, và cơ chế của chúng giải thích hoạt tính diệt khuẩn, phụ thuộc nồng độ cũng như tiềm năng gây độc thận và độc tai đặc trưng của chúng. Mục này trình bày cơ sở dược lý của nhóm để tham khảo và không cung cấp liều lượng, theo dõi hoặc khuyến nghị điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Cơ chế và sự kháng thuốc ở cấp độ nhóm được tóm tắt trong các bài đánh giá toàn diện và sách giáo khoa dược lý tiêu chuẩn, trong khi cơ sở phân tử của sự gắn kết tại vị trí A được thiết lập bởi các nghiên cứu footprinting và bởi các cấu trúc tinh thể của tiểu đơn vị 30S phức hợp với aminoglycoside.

History

Streptomycin, được phân lập từ Streptomyces griseus vào năm 1943, là aminoglycoside đầu tiên và là kháng sinh đầu tiên có hiệu quả chống lại bệnh lao, và sự khám phá ra nó đã mở ra nhóm thuốc này. Các thành viên sau này như kanamycin, gentamicin, tobramycin và amikacin đã mở rộng phổ tác dụng và giải quyết một số vấn đề kháng thuốc. Tương tác phân tử của aminoglycoside với RNA 16S đã được lập bản đồ bằng phương pháp chemical footprinting vào cuối những năm 1980 và sau đó được hình dung trực tiếp trong các cấu trúc tinh thể ribosom vào khoảng năm 2000.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

Tại sao aminoglycoside có tác dụng diệt khuẩn trong khi nhiều kháng sinh nhắm mục tiêu ribosom chỉ có tác dụng kìm khuẩn?

Thay vì chỉ đơn thuần làm ngừng ribosom, aminoglycoside làm sai lệch độ chính xác của quá trình dịch mã khiến tế bào sản xuất các protein dịch mã sai; những sản phẩm lỗi này, bao gồm cả các protein màng bị gấp sai, góp phần gây chết tế bào, mang lại cho nhóm thuốc này tác dụng diệt khuẩn chứ không chỉ đơn thuần là ngừng tăng trưởng.

Tại sao aminoglycoside hoạt động kém hiệu quả chống lại vi khuẩn kỵ khí?

Sự hấp thu của chúng vào tế bào vi khuẩn phụ thuộc vào một quá trình vận chuyển cần oxy, vì vậy trong điều kiện kỵ khí, quá ít thuốc đến được ribosom để tác động, đây là một lý do khiến nhóm thuốc này chủ yếu được dành cho các sinh vật Gram âm hiếu khí.