Oxazolidinones

Oxazolidinones, nhóm thuốc điển hình là linezolid và tedizolid, là các kháng sinh tổng hợp hoàn toàn, liên kết với tiểu đơn vị ribosom 50S và cản trở sự hình thành phức hợp khởi đầu, từ đó ngăn chặn quá trình tổng hợp protein ở giai đoạn sớm nhất. Chúng có hoạt tính chủ yếu chống lại vi khuẩn Gram dương, bao gồm các chủng kháng thuốc như MRSA và enterococci kháng vancomycin.

Definition

Oxazolidinones là kháng sinh tổng hợp liên kết với tiểu đơn vị 50S tại trung tâm peptidyl transferase, ở phía vị trí A, và ngăn chặn sự lắp ráp hiệu quả của phức hợp khởi đầu chức năng, từ đó ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn chủ yếu chống lại các sinh vật Gram dương.

Scope

Chủ đề này bao gồm nguồn gốc tổng hợp của nhóm, vị trí liên kết ribosom tại trung tâm peptidyl transferase, cơ chế bước đầu bất thường, phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, và cơ sở của tính chọn lọc và cơ chế kháng thuốc. Đây là một tài liệu tham khảo dược lý và không cung cấp hướng dẫn kê đơn hoặc liều lượng.

Core questions

• Oxazolidinones tác động ở bước nào của quá trình dịch mã, và điều này khác với các loại thuốc liên kết 50S khác như thế nào?
• Chúng liên kết ở đâu trên tiểu đơn vị 50S?
• Tại sao phổ tác dụng của oxazolidinone về cơ bản là Gram dương?
• Ý nghĩa của một nhóm thuốc tổng hợp hoàn toàn không có kháng chéo tự nhiên là gì?

Key concepts

• Nhóm kháng sinh tổng hợp hoàn toàn
• Liên kết 50S tại vị trí A của trung tâm peptidyl transferase
• Ức chế sự hình thành phức hợp khởi đầu
• Phổ Gram dương (bao gồm MRSA, VRE)
• Không có kháng chéo có sẵn khi giới thiệu
• Đột biến 23S rRNA và kháng thuốc qua trung gian cfr

Mechanisms

Oxazolidinones liên kết với tiểu đơn vị ribosom lớn (50S) tại trung tâm peptidyl transferase, ở phía vị trí A, trong cùng vùng chức năng mà một số loại thuốc tác động lên 50S khác nhắm đến. Thay vì ngăn chặn sự kéo dài của một chuỗi đã bắt đầu, chúng cản trở sự hình thành một phức hợp khởi đầu hiệu quả, hoạt động ở một điểm bất thường sớm trong quá trình dịch mã; cơ chế khác biệt này là một lý do khiến nhóm thuốc này không có kháng chéo với các kháng sinh đã sử dụng trước đó khi nó được giới thiệu. Các loại thuốc này được tổng hợp hoàn toàn, vì vậy không giống như hầu hết các nhóm kháng sinh, chúng không có nguồn gốc từ các sản phẩm tự nhiên và vi khuẩn chưa từng tiếp xúc trước với các hợp chất liên quan. Kháng thuốc, khi xuất hiện, liên quan đến các đột biến trong RNA ribosom 23S tại vị trí liên kết và sự thu nhận gen cfr, sản phẩm của gen này methyl hóa rRNA và làm giảm khả năng liên kết của thuốc.

Clinical relevance

Oxazolidinones cung cấp một lựa chọn chống lại các bệnh nhiễm trùng Gram dương nghiêm trọng, bao gồm Staphylococcus aureus kháng methicillin và enterococci kháng vancomycin, và cơ chế bước đầu riêng biệt cùng nguồn gốc tổng hợp của chúng giải thích sự vắng mặt của kháng chéo có sẵn tại thời điểm giới thiệu. Mục này mô tả cơ sở dược lý của nhóm để tham khảo và không phải là hướng dẫn lựa chọn thuốc, liều lượng hoặc theo dõi.

Evidence & guidelines

Phổ kháng khuẩn và cơ chế của linezolid nguyên mẫu được tóm tắt trong các đánh giá cơ chế in vitro, và vị trí liên kết tại trung tâm peptidyl transferase phù hợp với cấu trúc tinh thể của các phức hợp 50S-kháng sinh; dược lý học của nhóm được tổng hợp trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn.

History

Khung oxazolidinone lần đầu tiên được nghiên cứu như một chất kháng khuẩn vào cuối những năm 1980, và linezolid trở thành thành viên đầu tiên của nhóm được chấp thuận sử dụng lâm sàng vào khoảng năm 2000, là nhóm kháng sinh mới thực sự đầu tiên trong nhiều thập kỷ. Bởi vì các tác nhân này là tổng hợp và hoạt động ở một bước sớm bất thường của quá trình dịch mã, chúng được đưa vào thực hành mà không có kháng chéo có sẵn, mặc dù các đột biến tại vị trí đích và methyltransferase cfr có thể chuyển giao sau đó đã xuất hiện. Một tác nhân thế hệ thứ hai, tedizolid, đã ra đời sau đó.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Tại sao oxazolidinones không có kháng chéo với các kháng sinh cũ hơn khi chúng được giới thiệu?

Chúng là một nhóm tổng hợp hoàn toàn với cơ chế liên kết khác biệt và hoạt động ở giai đoạn khởi đầu sớm của quá trình dịch mã chứ không phải các bước kéo dài mà hầu hết các kháng sinh ribosom khác nhắm đến, vì vậy các cơ chế kháng thuốc được chọn lọc bởi các loại thuốc trước đó không bảo vệ vi khuẩn chống lại chúng.

Tại sao oxazolidinones chủ yếu được sử dụng cho các bệnh nhiễm trùng Gram dương?

Hoạt tính kháng khuẩn của chúng tập trung chống lại các sinh vật Gram dương, bao gồm các chủng kháng thuốc như MRSA và enterococci kháng vancomycin, điều này xác định lĩnh vực mà nhóm thuốc này chủ yếu được sử dụng.