Độc tính hóa học và tổn thương do thuốc gây ra

Độc tính hóa học và tổn thương do thuốc gây ra là lĩnh vực nghiên cứu về tổn thương mô do thuốc điều trị, hóa chất công nghiệp và gia dụng, cũng như các chất độc môi trường. Lĩnh vực này giải thích cách các hợp chất ngoại sinh — trực tiếp hoặc sau khi được chuyển hóa — gây tổn thương tế bào, tại sao tổn thương thường liên quan đến liều lượng nhưng đôi khi không thể đoán trước, và tại sao các cơ quan cụ thể như gan và thận lại là mục tiêu tái diễn.

Definition

Độc tính hóa học và tổn thương do thuốc gây ra đề cập đến tổn thương cấu trúc và chức năng của tế bào hoặc mô do hóa chất và thuốc ngoại sinh gây ra, phát sinh hoặc là một tác động phụ thuộc liều (nội tại) của tác nhân hoặc các chất chuyển hóa phản ứng của nó, hoặc là một phản ứng tự phát, phụ thuộc vào vật chủ.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế chính của tổn thương do hóa chất và thuốc (độc tính tế bào trực tiếp, hình thành chất chuyển hóa phản ứng, stress oxy hóa và các phản ứng qua trung gian miễn dịch hoặc tự phát), sự phân biệt giữa độc tính có thể dự đoán và độc tính tự phát, cũng như các dạng tổn thương cơ quan mà chúng gây ra. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và hình thái, không phải hướng dẫn về liều lượng, thuốc giải độc hoặc quản lý lâm sàng các trường hợp ngộ độc.

Core questions

• Thuốc và hóa chất gây tổn thương tế bào trực tiếp hoặc thông qua các chất chuyển hóa phản ứng như thế nào?
• Điều gì phân biệt độc tính có thể dự đoán, phụ thuộc liều (nội tại) với tổn thương tự phát, phụ thuộc vật chủ?
• Tại sao gan và thận đặc biệt dễ bị tổn thương do hóa chất và thuốc?
• Các cơ chế miễn dịch đóng góp vào tổn thương mô do thuốc gây ra như thế nào?

Key concepts

• Độc tính nội tại (phụ thuộc liều)
• Phản ứng thuốc tự phát
• Hình thành chất chuyển hóa phản ứng
• Cạn kiệt glutathione
• Stress oxy hóa
• Tổn thương qua trung gian hapten và miễn dịch
• Độc tính cơ quan đích (độc tính gan, độc tính thận)

Mechanisms

Tổn thương do hóa chất và thuốc tuân theo hai mô hình rộng. Độc tính nội tại phụ thuộc vào liều lượng và có thể dự đoán được: tác nhân hoặc chất chuyển hóa phản ứng gây tổn thương tế bào khi vượt qua một ngưỡng nhất định. Acetaminophen là ví dụ điển hình — khi tiếp xúc ở liều cao, chất chuyển hóa phản ứng NAPQI của nó làm quá tải glutathione và liên kết với protein tế bào gan, gây hoại tử vùng trung tâm tiểu thùy (Larson, 2007). Ngược lại, tổn thương tự phát phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng và phụ thuộc vào các yếu tố vật chủ; các chất chuyển hóa phản ứng và hệ thống miễn dịch thích ứng được cho là kết hợp với nhau để chỉ những cá thể nhạy cảm mới bị ảnh hưởng, điều này làm cho các phản ứng như vậy hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và khó dự đoán (Uetrecht, 2019). Nền tảng của cả hai mô hình là các sự kiện tế bào tái diễn — liên kết cộng hóa trị với protein và DNA, stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể và khuếch đại viêm hoặc miễn dịch — và cơ quan hấp thụ, chuyển hóa hoặc bài tiết tác nhân (thường là gan hoặc thận) có xu hướng chịu tổn thương (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

Hiểu biết về độc tính hóa học và tổn thương do thuốc gây ra là nền tảng cho việc nhận biết các phản ứng có hại của thuốc và ngộ độc, cũng như việc giải thích các dạng độc tính trong mô. Nó giải thích tại sao một số tổn thương liên quan đến liều lượng và những tổn thương khác không thể đoán trước; đây là một khuôn khổ tham chiếu về cơ chế và hình thái và không cung cấp các khuyến nghị về liều lượng, thuốc giải độc hoặc điều trị, những điều này đòi hỏi đánh giá lâm sàng và độc chất học có trình độ.

Epidemiology

Tổn thương gan do thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây suy gan cấp ở một số quốc gia có thu nhập cao, và quá liều acetaminophen nói riêng là một yếu tố đóng góp chính; các phản ứng tự phát, mặc dù hiếm gặp riêng lẻ, là một lý do quan trọng khiến thuốc bị rút khỏi thị trường hoặc bị hạn chế (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

Độc chất học với tư cách là một khoa học có hệ thống về các chất độc đã có từ lâu, nhưng cách giải thích cơ chế hiện đại về tổn thương do hóa chất và thuốc chỉ phát triển vào thế kỷ XX với sự nhận ra rằng nhiều hợp chất cần được hoạt hóa chuyển hóa thành các chất trung gian phản ứng. Câu chuyện về acetaminophen — liên kết một chất chuyển hóa phản ứng, sự cạn kiệt glutathione và hoại tử vùng trung tâm tiểu thùy — đã trở thành một mô hình cho độc tính nội tại, trong khi việc làm rõ chậm hơn về tổn thương tự phát, liên quan đến miễn dịch đã định hình lại sự hiểu biết về các phản ứng thuốc không thể đoán trước (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

Điều gì thúc đẩy tổn thương gan tự phát do thuốc gây ra?

Bởi vì tổn thương tự phát phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng và chỉ ảnh hưởng đến một số cá thể, những đóng góp tương đối của các chất chuyển hóa phản ứng, stress ty thể và các phản ứng miễn dịch thích ứng vẫn đang được thảo luận sôi nổi, với những ý nghĩa về cách có thể dự đoán tính nhạy cảm.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa độc tính nội tại và độc tính tự phát của thuốc là gì?

Độc tính nội tại phụ thuộc vào liều lượng và có thể tái tạo — hầu hết những người tiếp xúc với liều đủ cao đều bị tổn thương (như với acetaminophen) — trong khi độc tính tự phát phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng và chỉ ảnh hưởng đến những cá thể nhạy cảm, thường thông qua các cơ chế liên quan đến miễn dịch.

Tại sao gan lại là mục tiêu phổ biến của tổn thương do thuốc và hóa chất?

Gan nhận một lượng lớn các hợp chất được hấp thụ và là nơi chính diễn ra quá trình chuyển hóa thuốc, vì vậy nó tiếp xúc nhiều với cả hóa chất gốc và các chất chuyển hóa phản ứng được tạo ra trong quá trình biến đổi sinh học của chúng.