Độc tính trên gan và tổn thương gan do thuốc

Độc tính trên gan là tình trạng tổn thương gan do thuốc, các sản phẩm thảo dược hoặc các hóa chất khác gây ra. Vì gan là nơi chính trong cơ thể chuyển hóa thuốc, nên nó đặc biệt tiếp xúc với các chất chuyển hóa có hoạt tính. Tổn thương gan do thuốc (DILI) vừa là lý do hàng đầu khiến thuốc bị rút khỏi thị trường, vừa là nguyên nhân quan trọng gây suy gan cấp.

Definition

Độc tính trên gan, hay tổn thương gan do thuốc, là tình trạng tổn thương gan — từ tăng men gan không triệu chứng đến hoại tử tế bào gan và suy gan cấp — do tiếp xúc với thuốc, thực phẩm bổ sung thảo dược hoặc chế độ ăn uống, hoặc các xenobiotic khác.

Scope

Chủ đề này bao gồm các dạng tổn thương gan do hóa chất gây ra, sự phân biệt giữa độc tính trên gan nội tại (phụ thuộc liều, có thể dự đoán được) và độc tính trên gan tự phát (phụ thuộc vật chủ, phần lớn không thể dự đoán được), các cơ chế chính gây tổn thương tế bào gan, và cách DILI được nhận biết và phân loại. Đây là một mục tham khảo và giáo dục, không phải là hướng dẫn chẩn đoán hoặc quản lý.

Core questions

• Điều gì phân biệt tổn thương gan do thuốc nội tại với tự phát?
• Tại sao gan đặc biệt dễ bị tổn thương do hóa chất?
• Các dạng tổn thương tế bào gan, ứ mật và hỗn hợp được định nghĩa như thế nào?
• Làm thế nào để xác định tổn thương gan là do một loại thuốc cụ thể?

Key concepts

• Độc tính trên gan nội tại (phụ thuộc liều)
• Độc tính trên gan tự phát
• Tổn thương tế bào gan so với ứ mật so với hỗn hợp
• Các chất chuyển hóa có hoạt tính và sự cạn kiệt glutathione
• Phân loại dạng R-value
• Định luật Hy

Key theories

Giả thuyết chất chuyển hóa có hoạt tính

Nhiều chất độc gan bản thân không độc nhưng được các enzyme gan (đáng chú ý là cytochrome P450) hoạt hóa sinh học thành các chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết với protein tế bào, làm cạn kiệt glutathione và gây ra stress oxy hóa và chết tế bào; acetaminophen là ví dụ điển hình về tổn thương phụ thuộc liều thông qua con đường này.

Mechanisms

Gan nhận máu từ tuần hoàn cửa và giàu các enzyme chuyển hóa thuốc, do đó nó tiếp xúc với nồng độ cao của các hóa chất được hấp thụ và của bất kỳ chất chuyển hóa có hoạt tính nào mà nó tạo ra. Các chất độc gan nội tại, chẳng hạn như acetaminophen khi dùng quá liều, gây tổn thương có thể dự đoán được, liên quan đến liều lượng bằng cách tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính làm quá tải glutathione bảo vệ và gây tổn thương tế bào gan. Tổn thương tự phát phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng và phụ thuộc vào các yếu tố vật chủ, bao gồm phản ứng miễn dịch và thích nghi, khiến nó hiếm gặp đối với bất kỳ loại thuốc cụ thể nào nhưng lại quan trọng về mặt tổng thể; các cơ chế được đề xuất bao gồm sự hapten hóa protein bởi các chất chuyển hóa có hoạt tính, tổn thương ty thể và kích hoạt miễn dịch thích nghi (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

Tổn thương gan do thuốc là một mối quan tâm lớn trong phát triển thuốc và cảnh giác dược, và là một nguyên nhân được công nhận gây suy gan cấp. Khái niệm về Định luật Hy — rằng tổn thương tế bào gan kèm theo vàng da báo hiệu một tiên lượng nghiêm trọng — minh họa cách các dạng bất thường xét nghiệm gan được diễn giải như các tín hiệu an toàn. Mục này mô tả cách độc tính trên gan được hiểu và phân loại và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc quyết định điều trị cá nhân.

Epidemiology

Trong một nghiên cứu đăng ký tiền cứu quy mô lớn ở Hoa Kỳ, các thuốc kháng sinh là nhóm tác nhân phổ biến nhất liên quan đến tổn thương gan do thuốc tự phát, và các sản phẩm thảo dược và thực phẩm bổ sung chiếm một phần đáng kể các trường hợp; một phần đáng kể bệnh nhân bị tổn thương dai dẳng hoặc nghiêm trọng (Chalasani et al., 2008). Ngộ độc acetaminophen, riêng biệt, là một nguyên nhân hàng đầu có thể xác định được gây suy gan cấp ở nhiều quốc gia.

History

Sự hiểu biết có hệ thống về độc tính trên gan do thuốc phần lớn nhờ vào Hyman Zimmerman, người có những quan sát về vàng da kèm theo tổn thương tế bào gan đã được hệ thống hóa thành Định luật Hy. Các nghiên cứu đăng ký tiền cứu như Mạng lưới Tổn thương Gan do Thuốc của Hoa Kỳ sau đó đã mô tả các nguyên nhân và kết quả của tổn thương tự phát trong thực hành đương đại (Chalasani et al., 2008).

Debates

Làm thế nào để dự đoán tổn thương gan do thuốc tự phát?

Vì tổn thương tự phát hiếm gặp và phụ thuộc vào vật chủ, nên rất khó phát hiện trong các thử nghiệm trước khi đưa ra thị trường; những đóng góp tương đối của các cơ chế chuyển hóa, ty thể và miễn dịch, và giá trị của các dấu hiệu nguy cơ di truyền, vẫn là những câu hỏi đang được nghiên cứu.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa độc tính trên gan nội tại và tự phát là gì?

Độc tính trên gan nội tại phụ thuộc vào liều lượng và phần lớn có thể dự đoán được, như trong trường hợp quá liều acetaminophen. Độc tính trên gan tự phát phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng, phụ thuộc vào các yếu tố vật chủ, và hiếm gặp và khó lường trước đối với bất kỳ loại thuốc cụ thể nào.

Tại sao gan thường là cơ quan bị tổn thương do thuốc?

Gan nhận các hóa chất được hấp thụ qua tuần hoàn cửa và là nơi chính chuyển hóa thuốc, do đó nó tiếp xúc với cả nồng độ thuốc cao và các chất chuyển hóa có hoạt tính mà nó tạo ra.