Đột biến mất chức năng

Đột biến mất chức năng làm giảm hoặc loại bỏ hoạt động của sản phẩm gen. Đây là cơ chế phổ biến nhất của bệnh đơn gen và thường di truyền lặn, vì một alen bình thường thường đủ để duy trì chức năng, nhưng nó có thể di truyền trội khi một nửa liều lượng bình thường không đủ.

Definition

Đột biến mất chức năng là một biến thể làm giảm hoặc loại bỏ hoạt động bình thường của sản phẩm gen, từ giảm một phần (giảm chức năng) đến mất hoàn toàn (mất chức năng), và thường gây bệnh khi cả hai alen đều bị ảnh hưởng.

Scope

Mục này đề cập đến ý nghĩa của việc mất chức năng ở cấp độ phân tử, phổ từ mất chức năng một phần (giảm chức năng) đến mất hoàn toàn (mất chức năng/không có chức năng), lý do tại sao các biến thể như vậy thường là lặn, và trường hợp đặc biệt của thiếu hụt đơn bội khiến một số biến thể trở thành trội. Đây là một chủ đề khái niệm trong các rối loạn đơn gen và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Một đột biến gây mất chức năng có nghĩa là gì?
• Tại sao hầu hết các đột biến mất chức năng là lặn?
• Khi nào việc mất một alen gây bệnh (thiếu hụt đơn bội)?
• Mất một phần (giảm chức năng) khác với mất hoàn toàn như thế nào?

Key concepts

• Mất chức năng (alen không có chức năng) so với giảm chức năng (mất một phần)
• Di truyền lặn và một alen đủ chức năng
• Thiếu hụt đơn bội
• Phân hủy qua trung gian vô nghĩa của các biến thể cắt ngắn
• Dị hợp tử kép

Key theories

Tính lặn của các alen mất chức năng và thiếu hụt đơn bội

Giải thích của Wilkie về tính trội giải thích rằng các alen mất chức năng thường là lặn vì một alen chức năng là đủ, nhưng trở thành trội thông qua thiếu hụt đơn bội khi liều lượng gen giảm từ một alen hoạt động duy nhất không thể đáp ứng nhu cầu chức năng.

Mechanisms

Mất chức năng có thể phát sinh từ các biến thể làm cắt ngắn protein, phá vỡ quá trình nối, loại bỏ biểu hiện, hoặc làm suy yếu quá trình gấp nếp hoặc xúc tác. Theo thuật ngữ của Muller, mất hoàn toàn là mất chức năng và giảm một phần là giảm chức năng. Các alen như vậy thường là lặn vì một alen chức năng duy nhất có thể cung cấp đủ sản phẩm; bệnh sau đó đòi hỏi cả hai alen phải bị ảnh hưởng, hoặc đồng hợp tử cho một biến thể hoặc dị hợp tử kép cho hai biến thể. Khi lượng sản phẩm được tạo ra bởi một alen chức năng không đủ, gen bị thiếu hụt đơn bội và một alen mất chức năng duy nhất gây ra kiểu hình trội, như Wilkie đã thảo luận trong số các cơ sở của tính trội. Xơ nang minh họa một rối loạn mất chức năng lặn, với gen CFTR được xác định bởi Riordan và các đồng nghiệp.

Clinical relevance

Việc phân loại một biến thể là mất chức năng là trung tâm để giải thích hậu quả có thể xảy ra và kiểu di truyền của nó trong việc quản lý và nghiên cứu di truyền. Khái niệm này giải thích tại sao hai người mang gen có thể có một đứa con bị ảnh hưởng và tại sao một số gen gây bệnh chỉ với một alen bị tổn thương. Đây là thông tin mô tả và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Các lớp đột biến của Hermann Muller năm 1932 đã đặt tên cho mất chức năng (mất hoàn toàn) và giảm chức năng (mất một phần), mang lại cho mất chức năng từ vựng cổ điển của nó. Kỷ nguyên nhân bản phân tử đã xác nhận các cơ chế mất chức năng trong các rối loạn được đặt tên như xơ nang vào năm 1989, và tổng hợp của Wilkie năm 1994 đã làm rõ khi nào mất chức năng là lặn và khi nào thiếu hụt đơn bội làm cho nó trở thành trội.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Tại sao các đột biến mất chức năng thường là lặn?

Đối với nhiều gen, một alen hoạt động duy nhất tạo ra đủ sản phẩm để giữ cho tế bào hoạt động, vì vậy bệnh chỉ xuất hiện khi cả hai alen đều bị tổn thương.

Thiếu hụt đơn bội là gì?

Đó là tình huống mà một alen hoạt động không tạo ra đủ sản phẩm, vì vậy việc mất chức năng của alen còn lại là đủ để gây ra kiểu hình trội.