Kháng thể điều trị và Công nghệ kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng là các kháng thể có đặc hiệu đơn nhất, được sản xuất với số lượng không giới hạn, nhờ công nghệ hybridoma và sau này là kỹ thuật tái tổ hợp. Chúng đã trở thành thuốc thử không thể thiếu trong phòng thí nghiệm và là một trong những nhóm thuốc sinh học hiện đại quan trọng nhất, khai thác khả năng nhận diện và chức năng hiệu ứng tự nhiên của kháng thể cho các mục đích thiết kế.

Definition

Kháng thể đơn dòng là một kháng thể có đặc hiệu đơn nhất, được xác định, sản xuất bởi một dòng tế bào đơn dòng; công nghệ kháng thể đơn dòng bao gồm các phương pháp, bắt đầu từ việc hợp nhất hybridoma và mở rộng đến kỹ thuật tái tổ hợp, được sử dụng để tạo ra, nhân hóa và điều chỉnh các kháng thể như vậy.

Scope

Chủ đề này bao gồm nguyên lý kháng thể đơn dòng, phương pháp hybridoma, các bước kỹ thuật làm giảm tính sinh miễn dịch (kháng thể khảm, nhân hóa và hoàn toàn là người), công nghệ hiển thị tái tổ hợp, và cách các đặc tính của vùng Fc được điều chỉnh cho các vai trò hiệu ứng hoặc không hiệu ứng. Nó coi kháng thể điều trị như một công nghệ và cơ chế để tham khảo và không đưa ra lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Phương pháp hybridoma tạo ra đặc hiệu kháng thể đơn nhất như thế nào?
• Tại sao và làm thế nào các kháng thể có nguồn gốc từ chuột được nhân hóa để sử dụng trong điều trị?
• Công nghệ hiển thị tạo ra kháng thể hoàn toàn là người như thế nào?
• Vùng Fc được thiết kế để tăng cường hoặc làm im lặng chức năng hiệu ứng như thế nào?

Key concepts

• Công nghệ Hybridoma
• Kháng thể đơn dòng (đặc hiệu đơn nhất)
• Kháng thể khảm và nhân hóa
• Kháng thể hoàn toàn là người
• Ghép vùng xác định bổ sung
• Hiển thị phage và tái tổ hợp
• Kỹ thuật Fc
• Tính sinh miễn dịch

Mechanisms

Phương pháp hybridoma của Köhler và Milstein hợp nhất một tế bào B sản xuất kháng thể với một tế bào u tủy bất tử, tạo ra một tế bào lai vừa tồn tại vô thời hạn vừa tiết ra một đặc hiệu kháng thể duy nhất, có thể được chọn lọc và nuôi cấy thành một dòng vô tính. Bởi vì các kháng thể đơn dòng ban đầu là kháng thể chuột và gây ra phản ứng chống chuột ở bệnh nhân, kỹ thuật đã dần thay thế trình tự chuột bằng trình tự người: kháng thể khảm giữ các vùng biến đổi của chuột trên các vùng hằng định của người, kháng thể nhân hóa chỉ ghép các vùng xác định bổ sung của chuột vào khung người, và kháng thể hoàn toàn là người được thu nhận từ các thư viện hiển thị hoặc hệ thống chuyển gen. Vùng Fc có thể được thiết kế để tăng cường các chức năng hiệu ứng như độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể và hoạt hóa bổ thể, hoặc để làm im lặng chúng khi chỉ cần trung hòa hoặc phong tỏa thụ thể, và các đặc tính của vùng Fc cũng ảnh hưởng đến thời gian bán hủy.

Clinical relevance

Kháng thể đơn dòng được sử dụng trong ung thư, bệnh tự miễn và viêm nhiễm, nhiễm trùng và chẩn đoán, và việc lựa chọn isotype và kỹ thuật Fc phản ánh cơ chế mong muốn. Chủ đề này mô tả cách các tác nhân này được tạo ra và cách cơ chế của chúng liên quan đến sinh học kháng thể; nó không phải là nguồn thông tin kê đơn hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

History

Phương pháp hybridoma năm 1975 của Köhler và Milstein, được công nhận bằng giải Nobel, đã làm cho các kháng thể đơn dòng xác định trở nên phổ biến. Tính sinh miễn dịch của kháng thể chuột sau đó đã thúc đẩy sự phát triển của kháng thể khảm và nhân hóa vào những năm 1980, ghép vùng xác định bổ sung và công nghệ hiển thị cho phép tạo ra kháng thể người trong những năm tiếp theo, và kỹ thuật Fc gần đây hơn, cùng nhau tạo nên bức tranh toàn cảnh về các liệu pháp kháng thể hiện đại.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Greg Winter
• Janice Reichert

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• jones-1986

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một kháng thể trở thành đơn dòng?

Nó được sản xuất bởi một dòng tế bào đơn dòng duy nhất và do đó có một đặc hiệu và cấu trúc xác định, trái ngược với hỗn hợp kháng thể đa dòng có trong huyết thanh.

Tại sao kháng thể điều trị được nhân hóa?

Các kháng thể ban đầu được tạo ra ở chuột có thể gây ra phản ứng miễn dịch chống lại trình tự chuột ngoại lai; việc nhân hóa thay thế hầu hết hoặc toàn bộ trình tự đó bằng trình tự người, thường bằng cách chỉ ghép các vòng liên kết kháng nguyên vào khung người, để giảm tính sinh miễn dịch.