Đột biến trội-âm tính

Đột biến trội-âm tính tạo ra một sản phẩm gen bị thay đổi, gây cản trở chức năng của sản phẩm bình thường được tạo ra bởi alen còn lại, khiến cho việc có một bản sao đột biến làm gián đoạn tế bào mặc dù có một bản sao bình thường. Đây là một trong những lý do chính khiến một biến thể mất chất lượng có thể biểu hiện trội thay vì lặn.

Definition

Đột biến trội-âm tính là một biến thể mà sản phẩm của nó đối kháng hoặc làm bất hoạt sản phẩm của alen bình thường, tạo ra một kiểu hình ở thể dị hợp tử nghiêm trọng hơn so với việc mất chức năng của một alen đơn thuần.

Scope

Mục này giải thích cơ chế mà một sản phẩm bị lỗi 'đầu độc' hoạt động của sản phẩm kiểu hoang dã, các thiết lập phân tử mà điều này xảy ra (đặc biệt là protein đa phân), và cách hiệu ứng trội-âm tính khác với sự mất chức năng đơn thuần và thiếu hụt đơn bội. Đây là một mục khái niệm trong các rối loạn gen đơn và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào một alen đột biến đơn lẻ có thể làm gián đoạn chức năng khi một alen bình thường vẫn còn hiện diện?
• Tại sao các protein đa phân đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi các hiệu ứng trội-âm tính?
• Hiệu ứng trội-âm tính khác với thiếu hụt đơn bội như thế nào?

Key concepts

• Hiệu ứng protein độc
• Phức hợp protein đa phân (oligomeric)
• Sự can thiệp của alen kiểu hoang dã
• Phản hình thái (các lớp đột biến của Muller)
• Sự khác biệt với thiếu hụt đơn bội

Key theories

Bất hoạt trội-âm tính (phản hình thái)

Herskowitz đề xuất rằng một tiểu đơn vị đột biến được kết hợp vào một phức hợp với các tiểu đơn vị bình thường có thể làm hỏng sự lắp ráp, do đó một alen đột biến đơn lẻ làm bất hoạt chức năng của gen mặc dù có sự hiện diện của một alen kiểu hoang dã.

Cơ sở phân tử của tính trội

Wilkie đã tổ chức các cơ chế bệnh trội thành liều lượng gen giảm (thiếu hụt đơn bội), can thiệp trội-âm tính và tăng chức năng, cung cấp một khuôn khổ để dự đoán khi nào một alen mất chất lượng hoạt động trội.

Mechanisms

Khi một protein tập hợp thành một phức hợp gồm nhiều tiểu đơn vị, một tiểu đơn vị đột biến vẫn giữ khả năng tham gia vào phức hợp nhưng không thể thực hiện chức năng có thể kết hợp cùng với các tiểu đơn vị bình thường và làm bất hoạt đơn vị đã tập hợp. Herskowitz mô tả điều này là sự bất hoạt chức năng bởi một alen trội-âm tính và lưu ý tính hữu ích của nó như một công cụ thử nghiệm cũng như một cơ chế gây bệnh. Wilkie đã xếp nó vào các cơ sở phân tử của tính trội, phân biệt nó với thiếu hụt đơn bội (khi việc giảm một nửa sản phẩm bình thường tự nó đã không đủ) và tăng chức năng. Trong thuật ngữ cổ điển của Muller, các alen như vậy là phản hình thái (antimorphic), hoạt động chống lại sản phẩm của alen bình thường.

Clinical relevance

Việc nhận biết cơ chế trội-âm tính giúp giải thích tại sao một số đột biến dị hợp tử gây bệnh trong khi việc mất hoàn toàn một alen của cùng một gen có thể không, và nó cung cấp thông tin về cách các hiệu ứng biến thể được diễn giải trong nghiên cứu và quản lý. Đây là thông tin mô tả về cơ chế bệnh và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Phân loại đột biến của Hermann Muller năm 1932 đã giới thiệu phản hình thái (antimorph) như một alen hoạt động chống lại kiểu hoang dã, dự đoán ý tưởng trội-âm tính. Herskowitz đã kết tinh khái niệm này vào năm 1987, mô tả cách các alen trội-âm tính làm bất hoạt chức năng gen và có thể được khai thác trong thử nghiệm, và bài đánh giá của Wilkie năm 1994 sau đó đã tích hợp nó vào một giải thích chung về lý do tại sao các đột biến là trội hoặc lặn.

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Đột biến trội-âm tính khác với đột biến mất chức năng như thế nào?

Một biến thể mất chức năng đơn thuần chỉ loại bỏ hoạt động của alen đó; một biến thể trội-âm tính tạo ra một sản phẩm chủ động can thiệp vào sản phẩm của alen bình thường, do đó hiệu ứng dị hợp tử lớn hơn so với việc chỉ mất một alen.

Tại sao các protein hoạt động dưới dạng phức hợp lại bị ảnh hưởng nhiều hơn?

Nếu các tiểu đơn vị lắp ráp với nhau, một tiểu đơn vị đột biến đơn lẻ có thể được xây dựng vào phức hợp và làm hỏng nó, do đó ngay cả hỗn hợp 50:50 của các tiểu đơn vị bình thường và đột biến cũng chỉ còn lại ít phức hợp hoạt động đầy đủ.