Các chất chuyển hóa phản ứng và sự hình thành adduct

Các chất chuyển hóa phản ứng là những chất không ổn định về mặt hóa học, có tính điện di hoặc gốc tự do được tạo ra khi cơ thể biến đổi sinh học một hóa chất. Do có thời gian tồn tại ngắn và ái lực cao với các chất ưa nhân, chúng phản ứng với các đại phân tử của tế bào — protein, DNA và lipid — tạo thành các adduct cộng hóa trị. Sự hoạt hóa trao đổi chất này, hay sự gây độc, là một lý do trung tâm khiến một hợp chất mẹ dường như vô hại có thể trở nên độc hại bên trong tế bào.

Definition

Chất chuyển hóa phản ứng là sản phẩm có tính điện di hoặc gốc tự do của quá trình biến đổi sinh học, liên kết cộng hóa trị với các chất ưa nhân của tế bào như thiol protein và bazơ DNA, tạo thành các adduct có thể khởi phát độc tính.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các chất chuyển hóa phản ứng được tạo ra, các enzyme sản xuất chúng, các loại adduct cộng hóa trị mà chúng hình thành, và cách cân bằng giữa hoạt hóa sinh học và giải độc điều chỉnh độc tính. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế trong độc chất học hóa học và không phải là hướng dẫn quản lý độc tính của thuốc ở bệnh nhân.

Core questions

• Những enzyme nào chuyển đổi các hóa chất ổn định thành các chất chuyển hóa phản ứng, có tính điện di?
• Các chất chuyển hóa phản ứng liên kết với những mục tiêu đại phân tử nào, và với những hậu quả gì?
• Sự cân bằng giữa hoạt hóa sinh học và giải độc xác định liệu liên kết cộng hóa trị có gây tổn thương hay không như thế nào?
• Tại sao một số đặc điểm cấu trúc (cảnh báo cấu trúc) lại liên quan đến sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng?

Key concepts

• Chất điện di và chất ưa nhân
• Hoạt hóa sinh học Cytochrome P450
• Adduct protein và DNA cộng hóa trị
• Liên hợp glutathione và giải độc
• Cảnh báo cấu trúc
• Sự hình thành Hapten và các phản ứng đặc ứng

Key theories

Gây độc thông qua hoạt hóa trao đổi chất

Cytochrome P450 và các enzyme khác có thể oxy hóa các hóa chất thành các chất có tính điện di; độc tính phản ánh sự cạnh tranh giữa hoạt hóa sinh học này và liên hợp giải độc, đặc biệt là với glutathione.

Khái niệm cảnh báo cấu trúc / chất chuyển hóa phản ứng

Một số cấu trúc phụ hóa học nhất định dễ bị hoạt hóa sinh học thành các chất chuyển hóa phản ứng, và việc nhận biết các cảnh báo này giúp dự đoán khả năng liên kết cộng hóa trị, mặc dù liên kết cộng hóa trị đơn thuần không phải lúc nào cũng dự đoán độc tính.

Mechanisms

Biến đổi sinh học, đặc biệt là quá trình oxy hóa bởi các enzyme cytochrome P450, có thể chuyển đổi một hóa chất ổn định thành một chất điện di phản ứng như quinone, epoxide, hoặc ion nitrenium, hoặc thành một gốc tự do. Các chất trung gian này tìm kiếm các vị trí giàu electron (ưa nhân) trên các đại phân tử, tạo thành các adduct cộng hóa trị: với thiol cysteine và các gốc khác trên protein, và với các bazơ trên DNA. Các tế bào bảo vệ chống lại các chất điện di chủ yếu thông qua liên hợp với glutathione; khi sản xuất chất chuyển hóa phản ứng vượt quá khả năng bảo vệ này, sự liên kết cộng hóa trị tích lũy. Các adduct protein có thể làm vô hiệu hóa các enzyme quan trọng, làm cạn kiệt các bể chất chống oxy hóa, và — bằng cách hoạt động như haptens — gây ra các phản ứng miễn dịch, đặc ứng, trong khi các adduct DNA có thể dẫn đến đột biến nếu không được sửa chữa. Ví dụ về acetaminophen, trong đó một chất chuyển hóa nhỏ có nguồn gốc từ P450 liên kết cộng hóa trị với các protein gan khi glutathione bị cạn kiệt, là minh họa kinh điển cho cơ chế này.

Clinical relevance

Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng giúp giải thích tại sao một số loại thuốc và hóa chất môi trường gây tổn thương gan và các cơ quan khác, và tại sao trách nhiệm hoạt hóa sinh học là một mối quan tâm trong đánh giá an toàn thuốc. Khái niệm này được trình bày ở đây để hiểu cơ chế và lý luận về nguy cơ, không phải là hướng dẫn lâm sàng để quản lý quá liều hoặc tổn thương do thuốc gây ra.

Evidence & guidelines

Các cơ chế được tóm tắt ở đây dựa trên các tài liệu tổng quan sinh hóa và dược lý đã được thiết lập và các sách giáo khoa độc chất học tiêu chuẩn; chúng mô tả một khuôn khổ cơ chế chung hơn là các hướng dẫn lâm sàng cụ thể theo bệnh.

History

Nhận thức vào giữa thế kỷ 20 rằng quá trình trao đổi chất có thể hoạt hóa chứ không chỉ làm bất hoạt hóa các hóa chất đã định hình lại độc chất học. Công trình nghiên cứu về liên kết cộng hóa trị của các chất chuyển hóa phản ứng — được minh họa bằng các nghiên cứu về độc tính gan của acetaminophen vào những năm 1970 — đã xác định rằng độc tính thường phụ thuộc vào một phần nhỏ, phản ứng của số phận trao đổi chất của một hóa chất, và khái niệm cảnh báo cấu trúc sau đó đã hệ thống hóa hiểu biết này cho thiết kế thuốc.

Debates

Liên kết cộng hóa trị có dự đoán độc tính một cách đáng tin cậy không?

Sự hình thành chất chuyển hóa phản ứng và liên kết cộng hóa trị có ý nghĩa quan trọng về mặt cơ chế, nhưng nhiều hợp chất tạo adduct không biểu hiện độc tính rõ ràng; mức độ mà các xét nghiệm liên kết cộng hóa trị dự đoán nguy cơ lâm sàng vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• B. Kevin Park

Seminal works

• guengerich-2008
• park-2005
• stepan-2011

Frequently asked questions

Hoạt hóa trao đổi chất là gì?

Đó là quá trình mà các enzyme biến đổi sinh học một hóa chất tương đối ổn định thành một chất chuyển hóa phản ứng, thường có tính điện di, có thể liên kết cộng hóa trị với các phân tử tế bào và gây tổn thương.

Tại sao glutathione lại quan trọng ở đây?

Glutathione liên hợp và trung hòa nhiều chất chuyển hóa có tính điện di; khi sản xuất chất chuyển hóa phản ứng làm cạn kiệt glutathione, liên kết cộng hóa trị với protein và DNA tăng lên và độc tính trở nên có nhiều khả năng hơn.