Độc học Phát triển và Sinh sản

Độc học phát triển và sinh sản (DART) nghiên cứu cách các hóa chất và thuốc gây hại đến khả năng sinh sản, thai kỳ và sự phát triển của cơ thể, từ giao tử qua phôi, thai nhi và quá trình trưởng thành sau sinh. Quan điểm cốt lõi của lĩnh vực này là cơ thể đang phát triển khác biệt về mặt định tính so với cơ thể trưởng thành: thời điểm tiếp xúc có thể quan trọng hơn liều lượng, và một tác nhân vô hại đối với người mẹ có thể thay đổi vĩnh viễn con cái.

Definition

Độc học phát triển và sinh sản là nghiên cứu về các tác động bất lợi của các chất lạ (xenobiotics) đối với sự sinh sản và đối với cơ thể đang phát triển, bao gồm dị tật cấu trúc, chậm phát triển, thiếu hụt chức năng và tử vong, với tính nhạy cảm phụ thuộc mạnh mẽ vào giai đoạn phát triển tại thời điểm tiếp xúc.

Scope

Chủ đề này bao gồm gây quái thai (dị tật cấu trúc), độc tính phát triển chức năng và hành vi, và các tác động đến khả năng sinh sản. Nó đề cập đến các nguyên tắc chi phối tính nhạy cảm – đặc biệt là các cửa sổ quan trọng và sự phụ thuộc vào giai đoạn phát triển – và các sự kiện lịch sử đã hình thành lĩnh vực này. Nó mô tả các cơ chế và bằng chứng và không phải là nguồn cung cấp lời khuyên về thuốc hoặc phơi nhiễm cụ thể cho thai kỳ.

Core questions

• Tại sao thời điểm tiếp xúc trong quá trình phát triển thường quan trọng hơn mức độ của nó?
• Điều gì phân biệt một chất gây quái thai với một chất chỉ độc hại đối với người mẹ?
• Làm thế nào các thiếu hụt chức năng và hành vi phát sinh từ các yếu tố tiếp xúc không để lại dị tật có thể nhìn thấy?
• Làm thế nào để suy ra rủi ro phát triển ở người khi hầu hết dữ liệu đến từ các nghiên cứu trên động vật?

Key concepts

• Chất gây quái thai (Teratogen)
• Cửa sổ phát triển quan trọng (nhạy cảm)
• Sự phụ thuộc vào giai đoạn của tính nhạy cảm
• Độc tính phát triển chức năng và hành vi
• Độc tính đối với mẹ so với độc tính phát triển
• Độc tính sinh sản (khả năng sinh sản, giao tử)

Key theories

Các nguyên tắc gây quái thai của Wilson

James Wilson đã trình bày các nguyên tắc cơ bản cho rằng tính nhạy cảm với một chất gây quái thai phụ thuộc vào kiểu gen của hợp tử và giai đoạn phát triển tại thời điểm tiếp xúc, rằng các chất gây quái thai tác động thông qua các cơ chế cụ thể lên các tế bào đang phát triển, và rằng các biểu hiện tăng dần về mức độ từ không có tác dụng qua dị tật đến tử vong khi liều lượng tăng lên.

Mechanisms

Trong quá trình hình thành cơ quan, phôi thai trải qua các cửa sổ ngắn, đặc trưng theo từng giai đoạn, trong đó một cấu trúc cụ thể đang hình thành; một sự tiếp xúc trong cửa sổ đó có thể làm gián đoạn nó trong khi cùng một sự tiếp xúc sớm hơn hoặc muộn hơn lại ít gây ảnh hưởng. Do đó, tính nhạy cảm theo dõi thời điểm phát triển cũng như liều lượng. Các cơ chế bao gồm sự can thiệp vào quá trình tăng sinh, di chuyển, biệt hóa tế bào và chết tế bào theo chương trình, sự gián đoạn các con đường tín hiệu, và tổn thương oxy hóa hoặc mạch máu. Thalidomide là ví dụ điển hình, trong đó thời điểm tiếp xúc trong quá trình phát triển chi đã tạo ra các dị tật giảm chi đặc trưng thông qua các cơ chế sau này được liên kết với các tác động lên hệ mạch máu đang phát triển và điều hòa gen. Ngoài dị tật cấu trúc, độc tính thần kinh phát triển có thể tạo ra các thiếu hụt chức năng và hành vi kéo dài ở mức độ tiếp xúc không gây ra dị tật giải phẫu có thể nhìn thấy.

Clinical relevance

Độc học phát triển và sinh sản là nền tảng cho cách đánh giá và truyền đạt sự an toàn của các yếu tố tiếp xúc xung quanh thời điểm thụ thai và mang thai, và nó định hình các yêu cầu thử nghiệm quy định. Mục này mang tính giáo dục, mô tả cách rủi ro phát triển được khái niệm hóa và đánh giá; nó không cung cấp hướng dẫn về việc sử dụng hoặc tránh các tác nhân cụ thể trong thai kỳ.

Epidemiology

Một phần nhỏ các dị tật bẩm sinh ở người được cho là do các chất gây quái thai hóa học hoặc thuốc đã được xác định, với hầu hết các trường hợp có nguyên nhân di truyền, đa yếu tố hoặc không rõ; tuy nhiên, các nghiên cứu dân số đã liên kết các chất độc thần kinh phát triển như chì và methylmercury với các thiếu hụt có thể đo lường được, ủng hộ mối lo ngại rằng các yếu tố tiếp xúc phát triển ở mức độ thấp góp phần vào gánh nặng phát triển thần kinh.

Evidence & guidelines

Độc học quy định yêu cầu các nghiên cứu độc tính phát triển và sinh sản chuyên biệt, và các giao thức thử nghiệm động vật tiêu chuẩn được sử dụng để sàng lọc các tác nhân trước và sau khi đưa ra thị trường. Các đánh giá về độc tính thần kinh phát triển tổng hợp bằng chứng từ con người và thực nghiệm, trong khi các nguyên tắc của Wilson vẫn là khuôn khổ khái niệm được giảng dạy trong lĩnh vực này.

History

Lĩnh vực này được hình thành rõ ràng sau thảm họa thalidomide vào cuối những năm 1950 và đầu những năm 1960, trong đó một loại thuốc an thần được dùng trong giai đoạn đầu thai kỳ đã gây ra hàng ngàn dị tật giảm chi và buộc phải công nhận rằng thuốc có thể đi qua nhau thai và gây hại cho phôi thai mà không gây hại cho người mẹ. Sự hệ thống hóa các nguyên tắc gây quái thai của Wilson năm 1973 đã cung cấp xương sống lý thuyết cho ngành này, và các công trình sau này đã mở rộng sự chú ý từ dị tật cấu trúc sang độc tính phát triển chức năng và hành vi tinh tế hơn.

Debates

Các xét nghiệm hiện tại có đủ nhạy để phát hiện độc tính thần kinh phát triển không?

Các nhà phê bình cho rằng thử nghiệm quy định tiêu chuẩn phát hiện dị tật cấu trúc tốt hơn các tác động thần kinh hành vi tinh tế, chậm trễ, khiến các chất độc thần kinh phát triển bị đánh giá thấp; những người khác cảnh báo không nên giải thích quá mức các mối liên hệ quan sát yếu.

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

Chất gây quái thai là gì?

Một tác nhân – hóa chất, thuốc, nhiễm trùng hoặc yếu tố vật lý – có thể gây ra các bất thường về cấu trúc hoặc chức năng ở phôi hoặc thai nhi đang phát triển, với tác dụng của nó phụ thuộc rất nhiều vào giai đoạn phát triển tại thời điểm tiếp xúc.

Tại sao thời điểm tiếp xúc lại quan trọng trong độc học phát triển?

Bởi vì các cơ quan hình thành trong các cửa sổ ngắn, đặc trưng theo từng giai đoạn; một sự tiếp xúc xảy ra trong một cửa sổ cụ thể có thể làm gián đoạn cấu trúc đang hình thành, trong khi cùng một sự tiếp xúc ngoài cửa sổ đó có thể có ít hoặc không có tác dụng.