Gen dung hợp và chuyển đoạn nhiễm sắc thể

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể nối các đoạn của hai nhiễm sắc thể khác nhau, và khi một điểm đứt nằm trong hoặc gần các gen, chúng có thể tạo ra một gen dung hợp – một gen lai tạo ra một protein khảm hoặc đặt một gen dưới sự kiểm soát của một gen khác. Các gen dung hợp như vậy nằm trong số những biến đổi sinh ung thư đặc trưng nhất trong ung thư, xác định sinh học của nhiều bệnh bạch cầu, u lympho, sarcoma và một phân nhóm ung thư biểu mô.

Definition

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể là sự di chuyển của một đoạn nhiễm sắc thể đến một nhiễm sắc thể không tương đồng; gen dung hợp là một gen lai được hình thành khi sự sắp xếp lại như vậy (hoặc thay đổi cấu trúc khác) nối các phần của hai gen riêng biệt trước đó, thường tạo ra một bản phiên mã và protein khảm có hoạt tính sinh ung thư.

Scope

Mục này bao gồm cách các chuyển đoạn tạo ra các gen dung hợp, các cách gen dung hợp thúc đẩy ung thư, giá trị của chúng như các dấu ấn chẩn đoán và các phương pháp được sử dụng để phát hiện chúng. Mục này coi các gen dung hợp là một chủ đề trong hồ sơ phân tử khối u và mô tả sinh học và phương pháp luận hơn là đưa ra các khuyến nghị xét nghiệm hoặc điều trị.

Core questions

• Chuyển đoạn nhiễm sắc thể tạo ra các gen dung hợp như thế nào?
• Bằng những cơ chế nào mà các gen dung hợp thúc đẩy ung thư – protein khảm so với hoán đổi promoter?
• Tại sao các gen dung hợp cụ thể là dấu hiệu chẩn đoán của các loại khối u cụ thể?
• Các gen dung hợp được phát hiện như thế nào và điểm mạnh của các phương pháp di truyền tế bào, FISH và giải trình tự là gì?

Key concepts

• Chuyển đoạn tương hỗ
• Gen dung hợp và protein khảm
• Chiếm đoạt promoter hoặc enhancer
• Hoạt hóa kinase liên tục
• Dấu ấn gen dung hợp chẩn đoán
• Điểm đứt và đối tác dung hợp
• Phát hiện bằng FISH, RT-PCR và giải trình tự RNA

Mechanisms

Khi một đứt gãy sợi đôi trên một nhiễm sắc thể bị sửa chữa sai bằng cách nối với một đứt gãy trên một nhiễm sắc thể khác, chuyển đoạn kết quả có thể hợp nhất các trình tự mã hóa của hai gen hoặc di chuyển một gen bên cạnh một yếu tố điều hòa mạnh. Hai cơ chế sinh ung thư rộng lớn sau đây. Trong cơ chế thứ nhất, một protein khảm với hoạt tính mới hoặc bị rối loạn điều hòa được tạo ra – ví dụ, các gen dung hợp nối một miền kinase với một đối tác gây tín hiệu liên tục, không phụ thuộc phối tử, như trong gen dung hợp EML4-ALK của ung thư phổi. Trong cơ chế thứ hai, một chuyển đoạn đặt một gen bình thường khác dưới sự kiểm soát của một promoter hoặc enhancer hoạt động, thúc đẩy sự biểu hiện quá mức của nó. Bởi vì cùng một gen dung hợp tái phát trong một loại khối u nhất định, nó vừa đóng vai trò là yếu tố thúc đẩy vừa là dấu ấn chẩn đoán rất đặc hiệu, có thể phát hiện được bằng cách lập kiểu nhân, lai huỳnh quang tại chỗ, PCR phiên mã ngược hoặc giải trình tự RNA.

Clinical relevance

Các gen dung hợp là một trong những ví dụ rõ ràng nhất về các bệnh ung thư được xác định bằng phân tử và nổi bật trong cả chẩn đoán và cơ sở lý luận cho liệu pháp nhắm mục tiêu, bao gồm các tác nhân nhắm vào các gen dung hợp kinase trên các loại khối u. Mục này giải thích sinh học và phát hiện các gen dung hợp; nó mô tả các cơ chế và bằng chứng và không phải là cơ sở để lựa chọn xét nghiệm hoặc điều trị cho một cá nhân.

Epidemiology

Các gen dung hợp tái phát xác định một phần đáng kể các bệnh ác tính huyết học và sarcoma mô mềm và xuất hiện như các yếu tố thúc đẩy trong các phân nhóm ung thư biểu mô phổ biến như ung thư biểu mô tuyến phổi. Một số gen dung hợp có mặt trên các loại khối u đa dạng, hỗ trợ các nhóm không phụ thuộc mô, được xác định bằng gen dung hợp, trong khi các nghiên cứu bộ gen lớn tiếp tục lập danh mục tỷ lệ hiện mắc của các gen dung hợp trên các bệnh ung thư.

History

Mối liên hệ giữa chuyển đoạn nhiễm sắc thể và ung thư được thiết lập với việc nhận ra một sự sắp xếp lại đặc trưng trong bệnh bạch cầu tủy mãn tính và gen dung hợp BCR-ABL của nó, gen dung hợp sinh ung thư được xác định bằng phân tử đầu tiên. Các thập kỷ tiếp theo đã xác định các gen dung hợp tái phát trên các bệnh bạch cầu, u lympho và sarcoma, và việc phát hiện gen dung hợp EML4-ALK trong ung thư phổi vào năm 2007 đã mở rộng mô hình này sang các khối u rắn phổ biến. Các nghiên cứu về sự kháng thuốc mắc phải đối với liệu pháp nhắm mục tiêu, như trong BCR-ABL, đã làm sáng tỏ thêm cách các bệnh ung thư do gen dung hợp thúc đẩy tiến hóa.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể gây ung thư như thế nào?

Một chuyển đoạn có thể tạo ra một gen dung hợp mã hóa một protein khảm có hoạt tính bất thường, chẳng hạn như một kinase hoạt động liên tục, hoặc nó có thể di chuyển một gen bên cạnh một promoter hoặc enhancer mạnh mẽ thúc đẩy sự biểu hiện quá mức của nó; cả hai đều có thể mang lại cho tế bào một lợi thế tăng trưởng.

Tại sao các gen dung hợp hữu ích như các dấu ấn chẩn đoán?

Bởi vì các gen dung hợp cụ thể tái phát trong các loại khối u cụ thể và hiếm khi được tìm thấy ở nơi khác, việc phát hiện một gen dung hợp đặc trưng có thể giúp xác định danh tính của khối u với độ đặc hiệu cao, sử dụng các phương pháp như FISH, RT-PCR hoặc giải trình tự RNA.