Lý thuyết chiếm giữ thụ thể và đáp ứng theo liều

Lý thuyết chiếm giữ thụ thể là cách giải thích cổ điển về lý do tại sao tác dụng của thuốc tăng theo liều: khi nồng độ tăng, nhiều thụ thể được gắn kết hơn, và—theo dạng ban đầu—đáp ứng được coi là tỷ lệ thuận với phần trăm thụ thể bị chiếm giữ. Nó cung cấp cầu nối khái niệm giữa lượng thuốc hiện diện và mức độ tác dụng mà thuốc tạo ra.

Definition

Lý thuyết chiếm giữ thụ thể cho rằng phần trăm thụ thể bị thuốc chiếm giữ tuân theo định luật tác dụng khối lượng và tăng theo nồng độ cho đến khi bão hòa, trong khi mối quan hệ đáp ứng theo liều mô tả cách tác dụng sinh học tạo ra thay đổi khi liều hoặc nồng độ tăng lên.

Scope

Chủ đề này bao gồm khuôn khổ chiếm giữ và mối quan hệ đáp ứng theo liều (hoặc nồng độ) mà nó dự đoán, bao gồm định luật tác dụng khối lượng áp dụng cho sự gắn kết, ý tưởng về hiệu lực, hiện tượng thụ thể dự trữ, và mô hình vận hành tổng quát hóa mối liên hệ giữa sự chiếm giữ và đáp ứng. Nó được trình bày như một nền tảng dược lực học và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Phần trăm thụ thể bị chiếm giữ phụ thuộc vào nồng độ thuốc như thế nào?
• Tại sao mối quan hệ giữa sự chiếm giữ và tác dụng không phải lúc nào cũng là một-một?
• Thụ thể dự trữ là gì, và chúng làm thay đổi đường cong đáp ứng theo nồng độ như thế nào?
• Ái lực và hiệu lực cùng nhau định hình hình dạng và vị trí của đường cong đáp ứng theo liều như thế nào?

Key concepts

• Định luật tác dụng khối lượng
• Tỷ lệ chiếm giữ
• Đường cong gắn kết hyperbol
• Đường cong đáp ứng theo nồng độ hình chữ S (sigmoidal)
• Hiệu lực
• Thụ thể dự trữ (receptor reserve)
• EC50 và hiệu nghiệm

Key theories

Lý thuyết chiếm giữ (gắn kết theo tác dụng khối lượng)

Mô hình cổ điển của Clark, trong đó sự chiếm giữ thụ thể tuân theo cân bằng tác dụng khối lượng, tạo ra đường cong gắn kết hyperbol, với tác dụng ban đầu được giả định tỷ lệ thuận với phần trăm thụ thể bị chiếm giữ.

Hiệu lực và thụ thể dự trữ

Sự tinh chỉnh của Stephenson giới thiệu hiệu lực như một thuộc tính riêng biệt và cho thấy rằng đáp ứng mô tối đa có thể đạt được khi chỉ một phần nhỏ thụ thể bị chiếm giữ, do đó tồn tại một dự trữ thụ thể.

Mô hình vận hành của chất chủ vận

Khuôn khổ của Black và Leff liên hệ nồng độ chất chủ vận, sự chiếm giữ và đáp ứng quan sát được thông qua một thuật ngữ hiệu lực vận hành, điều chỉnh sự ghép nối phi tuyến tính giữa sự chiếm giữ và tác dụng.

Mechanisms

Khi một loại thuốc và các thụ thể của nó đạt đến trạng thái cân bằng, phần trăm thụ thể bị chiếm giữ được xác định bởi định luật tác dụng khối lượng và phụ thuộc vào nồng độ thuốc tự do so với hằng số phân ly cân bằng, tạo ra một đường cong gắn kết hyperbol bão hòa khi tất cả các vị trí được lấp đầy. Trong lý thuyết chiếm giữ ban đầu của Clark, tác dụng được coi là tỷ lệ thuận với phần trăm này. Stephenson đã chỉ ra rằng các mô thực tế thường đạt đến đáp ứng tối đa trong khi nhiều thụ thể vẫn chưa bị chiếm giữ, ngụ ý rằng các thụ thể bị chiếm giữ khác nhau về hiệu lực của chúng và rằng một dự trữ thụ thể, hoặc thụ thể dự trữ, có thể tồn tại; trong các mô như vậy, nồng độ tạo ra tác dụng bán tối đa nằm dưới hằng số phân ly cân bằng. Mô hình vận hành của Black và Leff nắm bắt điều này bằng cách liên hệ đáp ứng với sự chiếm giữ thông qua một tham số hiệu lực rõ ràng, cho phép ước tính ái lực và hiệu lực từ vị trí và cực đại của đường cong đáp ứng theo nồng độ. Khi được vẽ đồ thị theo logarit của nồng độ, mối quan hệ thường xuất hiện dưới dạng hình chữ S (sigmoidal).

Clinical relevance

Các khái niệm về chiếm giữ và đáp ứng theo liều là nền tảng cho cách định nghĩa và so sánh hiệu lực (nồng độ tạo ra tác dụng bán tối đa) và tác dụng tối đa giữa các loại thuốc, và cách sự tồn tại của các thụ thể dự trữ có thể giải thích tại sao một chất chủ vận một phần lại hoạt động khác nhau ở các mô khác nhau. Những ý tưởng này mô tả logic định lượng của tác dụng thuốc ở cấp độ tham chiếu và không phải là cơ sở để lựa chọn hoặc điều chỉnh liều lượng ở từng cá nhân.

Evidence & guidelines

Lý thuyết chiếm giữ và mô hình vận hành là các khuôn khổ phân tích đã được thiết lập trong dược lý học phòng thí nghiệm hơn là các hướng dẫn lâm sàng; thuật ngữ định lượng liên quan được chuẩn hóa thông qua Liên minh Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế (IUPHAR) và các văn bản dược lý tiêu chuẩn.

History

Chuyên khảo năm 1933 của A. J. Clark đã áp dụng định luật tác dụng khối lượng vào tác dụng của thuốc và thiết lập lý thuyết chiếm giữ dưới dạng tỷ lệ thuận. Bài báo năm 1956 của Stephenson đã giới thiệu hiệu lực và khái niệm thụ thể dự trữ, tách rời đáp ứng khỏi sự chiếm giữ đơn giản, và Furchgott sau đó đã định lượng dự trữ thụ thể bằng thực nghiệm. Mô hình vận hành năm 1983 của Black và Leff đã thống nhất những ý tưởng này thành một khuôn khổ tổng quát để ước tính ái lực và hiệu lực của chất chủ vận từ dữ liệu đáp ứng theo nồng độ, và các phân tích của Colquhoun đã đặt sự chiếm giữ trong bối cảnh rộng hơn của sự gắn kết và mở cổng.

Debates

Tác dụng có tỷ lệ thuận với sự chiếm giữ không?

Giả định ban đầu của Clark về tỷ lệ thuận trực tiếp đã bị mâu thuẫn bởi các mô đạt đáp ứng tối đa dưới mức chiếm giữ hoàn toàn; giải pháp—tách hiệu lực khỏi sự gắn kết và cho phép các thụ thể dự trữ—đã định hình lại phân tích đáp ứng theo liều nhưng để lại sự ghép nối giữa sự chiếm giữ và tác dụng phụ thuộc vào mô.

Key figures

• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• clark-1933
• stephenson-1956
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Tại sao đường cong đáp ứng theo liều thường được vẽ theo logarit của nồng độ?

Vẽ đồ thị tác dụng theo logarit nồng độ biến mối quan hệ hyperbol thành một đường cong hình chữ S đối xứng trên một phạm vi nồng độ rộng, giúp dễ dàng đọc và so sánh điểm bán tối đa và độ dốc.

Thụ thể dự trữ là gì?

Thụ thể dự trữ là những thụ thể vẫn chưa bị chiếm giữ khi một mô đã tạo ra đáp ứng tối đa; sự hiện diện của chúng có nghĩa là tác dụng đầy đủ có thể đạt được mà không cần chiếm giữ mọi thụ thể.