Độc tính di truyền và Khả năng gây đột biến

Độc tính di truyền là khả năng của một hóa chất gây tổn thương vật liệu di truyền, và khả năng gây đột biến là khả năng của nó tạo ra những thay đổi có thể di truyền trong trình tự hoặc cấu trúc DNA. Các hóa chất gây độc tính di truyền — trực tiếp hoặc sau khi hoạt hóa chuyển hóa — tạo thành các adduct DNA, gây đứt gãy sợi hoặc oxy hóa các base; nếu tổn thương này không được sửa chữa và được cố định trong quá trình sao chép, nó sẽ trở thành một đột biến, một sự kiện sớm quan trọng trong quá trình sinh ung thư.

Definition

Độc tính di truyền là tổn thương DNA và nhiễm sắc thể do hóa chất gây ra; khả năng gây đột biến là tập hợp con của những tổn thương đó dẫn đến những thay đổi ổn định, có thể di truyền của bộ gen.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các hóa chất gây tổn thương DNA, cách tổn thương được chuyển thành đột biến và các xét nghiệm chính được sử dụng để phát hiện tiềm năng gây độc tính di truyền và gây đột biến. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và phương pháp trong lĩnh vực độc chất học hóa học và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Bằng những cơ chế hóa học nào mà các chất độc hại gây tổn thương DNA?
• Tổn thương DNA được chuyển thành đột biến cố định như thế nào, và vai trò của việc sửa chữa là gì?
• Những xét nghiệm nào phân biệt hóa chất gây độc tính di truyền với hóa chất không gây độc tính di truyền?
• Độc tính di truyền liên quan như thế nào đến quá trình sinh ung thư đa bước?

Key concepts

• Adduct DNA và liên kết cộng hóa trị
• Tổn thương DNA do oxy hóa (ví dụ: 8-oxoguanine)
• Đột biến điểm và sai lệch nhiễm sắc thể
• Sửa chữa DNA và cố định tổn thương
• Xét nghiệm Ames và đột biến ngược của vi khuẩn
• Xét nghiệm Comet và xét nghiệm vi nhân
• Chất gây ung thư có độc tính di truyền so với không có độc tính di truyền

Key theories

Con đường từ adduct đến đột biến

Các hóa chất phản ứng và các chất chuyển hóa của chúng tạo thành các adduct DNA cộng hóa trị hoặc oxy hóa các base; nếu không được sửa chữa, những tổn thương này gây ra sự kết hợp sai trong quá trình sao chép, cố định một đột biến có thể khởi phát ung thư.

Tổn thương DNA do oxy hóa như một cơ chế gây đột biến

Các loại oxy phản ứng tạo ra các tổn thương base như 8-oxoguanine bắt cặp sai trong quá trình sao chép, liên kết stress oxy hóa và tiếp xúc kim loại với quá trình gây đột biến và sinh ung thư.

Mechanisms

Độc tính di truyền bắt đầu khi một hóa chất phản ứng, thường là sau khi hoạt hóa chuyển hóa, tương tác với DNA. Các chất chuyển hóa ưa điện tử tạo thành các adduct cộng hóa trị trên các base DNA; các loại oxy phản ứng oxy hóa các base và khung đường-phosphate, tạo ra các tổn thương như 8-oxoguanine và đứt gãy sợi. Các tế bào triển khai các hệ thống sửa chữa — cắt bỏ base, cắt bỏ nucleotide và các hệ thống khác — để loại bỏ các tổn thương này, nhưng nếu tổn thương tồn tại đến pha S, nó có thể gây ra sự bắt cặp sai và, một khi được sao chép, một đột biến cố định. Những đột biến như vậy trong các gen sinh ung thư và gen ức chế khối u là những bước đầu tiên trong quá trình sinh ung thư. Độc chất học di truyền đánh giá tiềm năng này bằng một loạt các xét nghiệm: xét nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn (Ames) đối với đột biến điểm, xét nghiệm comet đối với đứt gãy sợi và xét nghiệm vi nhân đối với tổn thương nhiễm sắc thể. Một sự phân biệt thực tế được đưa ra giữa các chất gây ung thư có độc tính di truyền, hoạt động thông qua tổn thương DNA trực tiếp, và các chất gây ung thư không có độc tính di truyền, thúc đẩy ung thư thông qua các cơ chế khác.

Clinical relevance

Đánh giá độc tính di truyền là trung tâm để đánh giá nguy cơ ung thư của thuốc, thành phần thực phẩm và hóa chất môi trường. Các cơ chế và xét nghiệm được mô tả ở đây hỗ trợ hiểu biết và nghiên cứu nguy cơ; chúng không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Các cơ chế được tóm tắt ở đây dựa trên các đánh giá đã được thiết lập về tổn thương DNA và các phương pháp độc chất học di truyền tiêu chuẩn. Thử nghiệm độc tính di truyền theo quy định tuân theo các hướng dẫn thử nghiệm hài hòa quốc tế; mục này truyền đạt sự hiểu biết về cơ chế hơn là tái tạo các quy trình hướng dẫn cụ thể đó.

History

Độc chất học di truyền hình thành từ sự nhận thức rằng đột biến là cơ sở của quá trình sinh ung thư. Việc giới thiệu xét nghiệm đột biến vi khuẩn của Bruce Ames vào những năm 1970 đã cung cấp một sàng lọc nhanh chóng liên kết khả năng gây đột biến hóa học với tiềm năng gây ung thư, thúc đẩy lĩnh vực này. Công việc sau đó đã mô tả đặc điểm của các adduct DNA, tổn thương DNA do oxy hóa và một loạt các xét nghiệm in-vitro và in-vivo rộng hơn để phát hiện nguy cơ độc tính di truyền.

Debates

Có ngưỡng đối với các chất gây ung thư có độc tính di truyền không?

Việc các chất gây ung thư có độc tính di truyền hoạt động mà không có ngưỡng, ngụ ý nguy cơ ở bất kỳ liều lượng nào, hay việc sửa chữa DNA thiết lập các ngưỡng thực tế, vẫn là một câu hỏi gây tranh cãi với những hàm ý lớn đối với việc đánh giá rủi ro.

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa độc tính di truyền và khả năng gây đột biến là gì?

Độc tính di truyền là bất kỳ tổn thương nào do hóa chất gây ra đối với DNA hoặc nhiễm sắc thể; khả năng gây đột biến là đặc tính hẹp hơn của việc tạo ra những thay đổi ổn định, có thể di truyền trong trình tự DNA. Tất cả các chất gây đột biến đều có độc tính di truyền, nhưng không phải tất cả các tổn thương có độc tính di truyền đều trở thành một đột biến cố định.

Độc tính di truyền được kiểm tra như thế nào?

Một loạt các xét nghiệm được sử dụng, bao gồm xét nghiệm Ames của vi khuẩn đối với đột biến gen, xét nghiệm comet đối với đứt gãy sợi DNA và xét nghiệm vi nhân đối với tổn thương nhiễm sắc thể.