Tương tác cạnh tranh tại đích

Tương tác cạnh tranh tại đích xảy ra khi hai loại thuốc gắn kết thuận nghịch vào cùng một vị trí trên một đích phân tử, do đó sự hiện diện của một loại thuốc làm giảm khả năng gắn kết, và do đó làm giảm tác dụng, của loại thuốc kia. Bởi vì sự gắn kết là thuận nghịch, tương tác này có thể vượt qua được: việc tăng nồng độ của một loại thuốc có thể khắc phục tác dụng của loại thuốc còn lại. Đây là cơ sở ở cấp độ thụ thể của đối kháng cạnh tranh, tương tác dược lực học được định lượng chặt chẽ nhất.

Definition

Tương tác cạnh tranh tại đích là một tương tác thuận nghịch trong đó hai loại thuốc cạnh tranh cho cùng một vị trí gắn kết trên một đích phân tử, sự chiếm giữ của một loại thuốc làm giảm sự chiếm giữ của loại thuốc kia; trong trường hợp chất chủ vận-chất đối kháng, nó tạo ra sự dịch chuyển song song, có thể vượt qua được của đường cong đáp ứng nồng độ của chất chủ vận.

Scope

Chủ đề này đề cập đến sự cạnh tranh giữa các loại thuốc để giành một vị trí gắn kết chung trên thụ thể hoặc đích phân tử khác: bản chất thuận nghịch, có thể vượt qua được của tương tác, đặc điểm dịch chuyển song song sang phải của đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận, và sự định lượng của nó bằng phân tích Schild (đồ thị Schild và pA2). Đây là tài liệu tham khảo về dược lý học thụ thể và không cung cấp hướng dẫn cụ thể về thuốc hoặc liều lượng.

Core questions

• Điều gì phân biệt tương tác cạnh tranh với tương tác không cạnh tranh tại một đích?
• Tại sao đối kháng cạnh tranh được mô tả là có thể vượt qua được?
• Sự cạnh tranh làm dịch chuyển đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận như thế nào?
• Phân tích Schild định lượng tương tác như thế nào?
• pA2 và độ dốc Schild cho chúng ta biết điều gì?

Key concepts

• Cạnh tranh vị trí gắn kết chung
• Tương tác thuận nghịch, có thể vượt qua được
• Dịch chuyển đường cong song song sang phải
• Tỷ lệ liều
• Đồ thị Schild và pA2
• Đối kháng cạnh tranh so với không cạnh tranh (không thể vượt qua được)

Key theories

Phân tích Schild

Định lượng đối kháng cạnh tranh thuận nghịch từ sự dịch chuyển sang phải của đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận: vẽ đồ thị log của tỷ lệ liều trừ một so với nồng độ chất đối kháng tạo ra một đường thẳng mà điểm cắt của nó cho pA2 và độ dốc bằng một của nó xác nhận sự cạnh tranh đơn giản.

Mechanisms

Khi hai phối tử gắn kết thuận nghịch vào cùng một vị trí, sự chiếm giữ của một phối tử làm giảm tỷ lệ đích có sẵn cho phối tử kia một cách phụ thuộc vào nồng độ. Đối với một chất chủ vận bị đối kháng bởi một chất đối kháng cạnh tranh, kết quả là sự dịch chuyển song song sang phải của đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận mà không làm giảm đáp ứng tối đa, bởi vì đủ lượng chất chủ vận bổ sung luôn có thể cạnh tranh vượt trội hơn chất đối kháng (khả năng vượt qua). Phân tích của Schild định lượng điều này: tỷ lệ liều, yếu tố mà nồng độ chất chủ vận phải được tăng lên để khôi phục một đáp ứng nhất định, tăng tuyến tính với nồng độ chất đối kháng. Đồ thị Schild của log(tỷ lệ liều trừ một) so với log nồng độ chất đối kháng lý tưởng có độ dốc bằng một, và điểm cắt trục x của nó xác định pA2, một thước đo độc lập với nồng độ về hiệu lực của chất đối kháng tại đích đó. Các sai lệch so với độ dốc bằng một hoặc so với khả năng vượt qua báo hiệu sự khác biệt so với cạnh tranh đơn giản.

Clinical relevance

Các tương tác cạnh tranh tại đích giải thích tại sao hai loại thuốc tác động tại cùng một thụ thể có thể làm giảm hoặc khôi phục tác dụng của nhau, một chủ đề lặp đi lặp lại khi đánh giá các kết hợp thuốc tác động lên thụ thể. Mục này mô tả nguyên tắc dược lý học thụ thể và cách đo lường nó; đây là tài liệu tham khảo về khái niệm chứ không phải là hướng dẫn về các kết hợp cụ thể, liều lượng hoặc quyết định điều trị.

Evidence & guidelines

Bằng chứng nền tảng là dược lý học thụ thể thực nghiệm: Schild (1949) đã giới thiệu thang pAx, và Arunlakshana và Schild (1959) đã thiết lập phân tích định lượng về đối kháng cạnh tranh mang tên Schild. Nguyên tắc này được củng cố trong các tài liệu tham khảo dược lý học tiêu chuẩn (Ritter et al., 2019). Đây là các nguồn tài liệu về phương pháp luận và sách giáo khoa chứ không phải là hướng dẫn lâm sàng.

History

Đối kháng thụ thể định lượng xuất hiện từ công trình nghiên cứu giữa thế kỷ XX về tỷ lệ liều. Schild đã giới thiệu thang pAx vào năm 1949, và cùng với Arunlakshana đã cung cấp công trình kinh điển năm 1959 định nghĩa đồ thị Schild và pA2. Phương pháp này trở thành công cụ tiêu chuẩn để phân loại các chất đối kháng và đặc trưng hóa các thụ thể, và nó vẫn là một phương pháp tham chiếu trong dược lý học thụ thể.

Debates

Giải thích độ dốc Schild không bằng một

Độ dốc đồ thị Schild khác một cho thấy sự cạnh tranh thuận nghịch đơn giản không mô tả đầy đủ hệ thống (ví dụ, nhiều quần thể thụ thể, điều kiện không cân bằng, hoặc các thành phần không cạnh tranh), làm phức tạp việc ước tính hiệu lực của chất đối kháng.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• O. Arunlakshana
• John H. Gaddum

Seminal works

• schild-1949
• arunlakshana-schild-1959

Frequently asked questions

Tại sao đối kháng cạnh tranh được gọi là 'có thể vượt qua được'?

Bởi vì sự gắn kết là thuận nghịch, việc tăng nồng độ chất chủ vận có thể cạnh tranh vượt trội hơn chất đối kháng và khôi phục đáp ứng tối đa hoàn toàn; sự đối kháng có thể được khắc phục, đó là lý do tại sao đường cong đáp ứng nồng độ dịch chuyển sang phải song song mà không có giới hạn trên thấp hơn.

pA2 là gì?

pA2 là logarit âm của nồng độ chất đối kháng mà yêu cầu tăng gấp đôi nồng độ chất chủ vận để duy trì một đáp ứng nhất định. Được suy ra từ đồ thị Schild, nó là một thước đo độc lập với nồng độ về hiệu lực của chất đối kháng cạnh tranh tại một thụ thể.