Ức chế cạnh tranh

Ức chế cạnh tranh xảy ra khi một chất ức chế và cơ chất cạnh tranh cùng một vị trí liên kết trên enzyme, do đó chỉ một trong hai có thể chiếm giữ vị trí hoạt động tại một thời điểm. Bởi vì nhiều cơ chất hơn có thể cạnh tranh vượt trội so với chất ức chế, ức chế cạnh tranh làm tăng Km biểu kiến trong khi vẫn giữ vận tốc tối đa Vmax không đổi.

Definition

Ức chế cạnh tranh là một dạng ức chế thuận nghịch trong đó chất ức chế liên kết với enzyme tự do tại hoặc gần vị trí hoạt động, loại trừ lẫn nhau với cơ chất, làm tăng Km biểu kiến mà không làm thay đổi Vmax.

Scope

Mục này bao gồm logic liên kết của các chất ức chế cạnh tranh, hiệu ứng đặc trưng của chúng đối với các thông số Michaelis-Menten, hằng số ức chế Ki, và cách phân biệt ức chế cạnh tranh với các loại ức chế thuận nghịch khác. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và hóa sinh, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Nồng độ cơ chất tăng lên có khắc phục được sự ức chế không?
• Vmax có được bảo toàn trong khi Km biểu kiến tăng lên không?
• Chất ức chế liên kết ở đâu so với vị trí của cơ chất?

Key concepts

• Sự loại trừ lẫn nhau của chất ức chế và cơ chất
• Vmax không đổi, Km biểu kiến tăng
• Hằng số ức chế (Ki)
• Khả năng vượt qua sự ức chế bởi cơ chất dư thừa
• Các đường Lineweaver-Burk giao nhau trên trục 1/v

Key theories

Mô hình liên kết loại trừ lẫn nhau

Ức chế cạnh tranh được mô hình hóa bằng cách chất ức chế và cơ chất liên kết với enzyme tự do theo cách loại trừ lẫn nhau; xử lý trạng thái ổn định dự đoán Vmax không đổi và Km biểu kiến được nhân với hệ số (1 + [I]/Ki).

Mechanisms

Một chất ức chế cạnh tranh liên kết với enzyme tự do, thường là tại hoặc chồng lấn lên vị trí hoạt động, ngăn chặn sự liên kết của cơ chất khi nó đã liên kết. Bởi vì sự liên kết là thuận nghịch và loại trừ lẫn nhau, việc tăng nồng độ cơ chất sẽ làm dịch chuyển cân bằng về phía phức hợp enzyme-cơ chất và có thể khắc phục hoàn toàn sự ức chế; do đó Vmax không đổi trong khi Km biểu kiến tăng lên theo hệ số (1 + [I]/Ki) (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 2012). Trên biểu đồ nghịch đảo kép (Lineweaver-Burk), các đường cho các nồng độ chất ức chế khác nhau giao nhau trên trục 1/v. Đối với các chất ức chế cạnh tranh, mối quan hệ Cheng-Prusoff liên kết IC50 đo được với Ki và nồng độ cơ chất (Cheng & Prusoff, 1973).

Clinical relevance

Nhiều loại thuốc là chất ức chế cạnh tranh có cấu trúc tương tự cơ chất tự nhiên và cạnh tranh vị trí hoạt động; việc hiểu khả năng vượt qua sự ức chế giúp giải thích tại sao tác dụng của chúng có thể phụ thuộc vào nồng độ cơ chất hoặc đồng yếu tố (Copeland, 2013). Mục này mô tả cơ chế để tham khảo và giáo dục và không đưa ra lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị.

History

Sự phân biệt động học của ức chế cạnh tranh với các loại thuận nghịch khác đã được chính thức hóa trong khuôn khổ trạng thái ổn định của động học enzyme vào những năm 1940 (Goldstein, 1944), và mối quan hệ giữa IC50 tiện lợi trong thực nghiệm và hằng số nội tại Ki cho các chất ức chế cạnh tranh đã được Cheng và Prusoff trình bày vào năm 1973 (Cheng & Prusoff, 1973).

Key figures

• Avram Goldstein
• Athel Cornish-Bowden
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff

Seminal works

• goldstein-1944
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

Làm thế nào để biết một chất ức chế là cạnh tranh?

Thêm nhiều cơ chất hơn sẽ khắc phục được sự ức chế, vận tốc tối đa Vmax không đổi, và Km biểu kiến tăng lên; trên biểu đồ nghịch đảo kép, các đường cho các mức chất ức chế khác nhau gặp nhau trên trục 1/v.

Tại sao Vmax vẫn giữ nguyên trong ức chế cạnh tranh?

Bởi vì ở nồng độ cơ chất rất cao, cơ chất cạnh tranh vượt trội so với chất ức chế để giành vị trí hoạt động, do đó enzyme vẫn có thể đạt được tốc độ tối đa hoàn toàn của nó.