Tính đặc hiệu theo chu kỳ tế bào và lịch trình hóa trị liệu

Các loại thuốc gây độc tế bào khác nhau ở chỗ chúng chỉ tác động trong các pha cụ thể của quá trình phân chia tế bào hoặc trong suốt chu kỳ tế bào. Sự phân biệt giữa các tác nhân đặc hiệu theo chu kỳ tế bào và không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào định hình logic về cách hóa trị liệu được hình thành và định thời gian, đồng thời liên kết sinh học phân tử của chu kỳ tế bào với dược lý học của các loại thuốc chống ung thư cổ điển.

Definition

Tính đặc hiệu theo chu kỳ tế bào đề cập đến việc một loại thuốc gây độc tế bào chỉ phát huy tác dụng gây chết trong một pha xác định của chu kỳ tế bào (đặc hiệu theo chu kỳ tế bào, thường là các tác nhân pha S hoặc M) hay độc lập với pha chu kỳ (không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào), một đặc tính chi phối cách hoạt động của nó liên quan đến trạng thái tăng sinh của các tế bào đích.

Scope

Mục này bao gồm các pha của chu kỳ tế bào liên quan đến tác dụng của thuốc, sự tương phản giữa các tác nhân đặc hiệu theo pha và không đặc hiệu theo pha, khái niệm phân đoạn tăng trưởng, và cơ sở lý luận liên kết động học chu kỳ tế bào với các nguyên tắc kết hợp và lập lịch. Đây là một chủ đề tham khảo về dược lý học và không cung cấp các phác đồ, liều lượng hoặc lời khuyên điều trị.

Core questions

• Các pha của chu kỳ tế bào là gì và pha nào bị thuốc gây độc tế bào nhắm mục tiêu?
• Các tác nhân đặc hiệu theo chu kỳ tế bào và không đặc hiệu khác nhau như thế nào về động học tiêu diệt tế bào của chúng?
• Phân đoạn tăng trưởng là gì và tại sao nó quan trọng đối với hóa trị liệu?
• Tại sao các chất kháng chuyển hóa được coi là đặc hiệu pha S trong khi các chất alkyl hóa thì không?
• Sinh học chu kỳ tế bào cung cấp thông tin như thế nào cho lý do kết hợp các tác nhân?

Key concepts

• Các pha chu kỳ tế bào (G1, S, G2, M)
• Các tác nhân đặc hiệu và không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào
• Phân đoạn tăng trưởng
• Các khái niệm tiêu diệt log và tiêu diệt phân đoạn
• Các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào
• Cơ sở lý luận cho hóa trị liệu kết hợp

Mechanisms

Chu kỳ tế bào diễn ra qua các pha G1, S (tổng hợp DNA), G2 và M (nguyên phân), được điều hòa bởi các điểm kiểm soát cho phép tiến triển. Các loại thuốc đặc hiệu theo chu kỳ tế bào chỉ gây tổn thương tế bào khi chúng đi qua một pha dễ bị tổn thương; các chất kháng chuyển hóa chủ yếu hoạt động ở pha S, nơi chúng làm gián đoạn quá trình tổng hợp DNA, vì vậy tác dụng của chúng phụ thuộc vào các tế bào đang trong chu kỳ trong quá trình tiếp xúc. Các loại thuốc không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào, chẳng hạn như các tác nhân alkyl hóa, gây tổn thương DNA bất kể pha nào và do đó có thể tác động lên các tế bào phân chia chậm cũng như các tế bào phân chia nhanh. Do đó, tỷ lệ các tế bào đang trong chu kỳ hoạt động, phân đoạn tăng trưởng, ảnh hưởng mạnh mẽ đến mức độ mà một tác nhân nhất định có thể tiêu diệt, và động học khác nhau của các nhóm này cung cấp cơ sở khái niệm để kết hợp các loại thuốc tác động lên các tế bào ở các trạng thái khác nhau. Sự rối loạn điều hòa kiểm soát chu kỳ tế bào bản thân nó là một đặc điểm xác định của ung thư, đó là lý do tại sao các nguyên tắc động học này là trung tâm của dược lý học gây độc tế bào (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Khái niệm về tính đặc hiệu theo chu kỳ tế bào giúp giải thích tại sao một số tác nhân hữu ích nhất đối với các khối u tăng sinh nhanh và tại sao sự kết hợp và thời gian được nhấn mạnh trong thiết kế hóa trị liệu. Chủ đề này đóng khung các nguyên tắc động học làm nền tảng cho dược lý học gây độc tế bào để đánh giá giáo dục và không cung cấp các khuyến nghị về lịch trình, liều lượng hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Mối quan hệ giữa pha chu kỳ tế bào và tác dụng của thuốc là dược lý học đã được thiết lập, được đề cập trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn như Goodman & Gilman. Sự kiểm soát phân tử của chu kỳ tế bào và sự gián đoạn của nó trong ung thư được xem xét trong các tổng hợp được trích dẫn rộng rãi, làm nền tảng cho lý do điều trị hướng chu kỳ tế bào (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

History

Công trình nghiên cứu giữa thế kỷ 20 về động học tế bào khối u, bao gồm các khái niệm tiêu diệt phân đoạn và phân đoạn tăng trưởng, đã kết nối sự hiểu biết mới nổi về chu kỳ tế bào với việc thiết kế hóa trị liệu và giúp giải thích tại sao cần có sự kết hợp và các chu kỳ lặp lại. Sau đó, phân tích phân tử về cyclin, kinase phụ thuộc cyclin và các điểm kiểm soát đã định hình lại chu kỳ tế bào như một quyết định được điều hòa và làm rõ cách sự rối loạn điều hòa của nó thúc đẩy ung thư (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

Key figures

• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg
• Mariano Barbacid

Seminal works

• malumbres-barbacid-2001
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa thuốc đặc hiệu theo chu kỳ tế bào và thuốc không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào là gì?

Thuốc đặc hiệu theo chu kỳ tế bào chỉ tiêu diệt tế bào khi chúng ở trong một pha cụ thể, chẳng hạn như pha S, trong khi thuốc không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào có thể gây tổn thương tế bào ở bất kỳ pha nào, bao gồm cả những tế bào phân chia chậm.

Tại sao phân đoạn tăng trưởng của khối u lại quan trọng?

Bởi vì các tác nhân đặc hiệu theo pha chỉ ảnh hưởng đến các tế bào đang trong chu kỳ hoạt động, tỷ lệ các tế bào phân chia, tức là phân đoạn tăng trưởng, ảnh hưởng đến mức độ nhạy cảm của khối u với các loại thuốc đó.