Thuốc kháng chuyển hóa: Các chất tương tự Purine và Pyrimidine

Các chất kháng chuyển hóa purine và pyrimidine là những loại thuốc chống ung thư được tạo ra để giống với các bazơ và nucleoside tự nhiên của DNA và RNA. Bằng cách bắt chước các khối xây dựng này, chúng ức chế các enzyme tổng hợp nucleotide hoặc được kết hợp vào axit nucleic dưới dạng cơ chất lỗi, làm ngừng quá trình phân chia tế bào. Chúng là các tác nhân cổ điển hoạt động ở pha S, phát huy tác dụng lớn nhất trên các tế bào đang tích cực tổng hợp DNA.

Definition

Các chất kháng chuyển hóa purine và pyrimidine là các chất tương tự cấu trúc của các nucleobase hoặc nucleoside tự nhiên, chúng ức chế cạnh tranh các enzyme trong quá trình sinh tổng hợp nucleotide hoặc bị kết hợp sai vào DNA hoặc RNA, từ đó làm gián đoạn quá trình tổng hợp và chức năng của axit nucleic.

Scope

Mục này bao gồm hai họ chính của các chất kháng chuyển hóa nucleobase, các chất tương tự pyrimidine và các chất tương tự purine, cơ chế chung của chúng về ức chế cạnh tranh và kết hợp sai lệch, cũng như sự phụ thuộc vào chu kỳ tế bào đặc trưng của chúng. Đây là một chủ đề tham khảo về dược lý và không đề cập đến liều lượng, lựa chọn hoặc cách dùng của các loại thuốc cụ thể.

Core questions

• Một chất tương tự bazơ hoặc nucleoside can thiệp vào quá trình tổng hợp axit nucleic như thế nào?
• Điều gì phân biệt các chất tương tự pyrimidine với các chất tương tự purine về mặt cơ chế?
• Tại sao các tác nhân này hoạt động mạnh nhất trong pha S?
• Sự kết hợp sai lệch vào DNA hoặc RNA gây độc tế bào như thế nào?
• Những cơ chế chung nào làm nền tảng cho sự kháng thuốc kháng chuyển hóa?

Key concepts

• Ức chế enzyme cạnh tranh
• Kết hợp sai lệch vào DNA hoặc RNA
• Các chất tương tự pyrimidine
• Các chất tương tự purine
• Ức chế thymidylate synthase
• Tính đặc hiệu pha S
• Hoạt hóa tiền thuốc

Mechanisms

Các chất kháng chuyển hóa hoạt động bằng cách mạo danh các chất chuyển hóa sinh lý. Các chất tương tự pyrimidine như fluoropyrimidine được chuyển đổi nội bào thành các nucleotide hoạt động, ức chế thymidylate synthase, làm tế bào thiếu thymidylate cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA, và cũng có thể được kết hợp vào RNA và DNA để làm gián đoạn chức năng của chúng. Các chất tương tự purine cũng được hoạt hóa thành các nucleotide ức chế sinh tổng hợp purine hoặc được kết hợp vào axit nucleic dưới dạng cơ chất lỗi. Bởi vì những tác động này hội tụ vào quá trình sao chép DNA, các tác nhân này gây chết nhiều nhất cho các tế bào ở pha S, khiến chúng có tính đặc hiệu theo chu kỳ tế bào. Độc tính tế bào xuất phát từ cả sự cạn kiệt các nucleotide thiết yếu và sự biến đổi cấu trúc của DNA và RNA mới được tạo ra. Kháng thuốc có thể phát triển thông qua sự thay đổi trong hoạt hóa hoặc dị hóa thuốc, thay đổi mức độ enzyme mục tiêu và mở rộng các bể nucleotide làm loãng chất tương tự (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Các chất kháng chuyển hóa là trụ cột trong điều trị một loạt các khối u rắn và bệnh bạch cầu và có mặt trong nhiều phác đồ kết hợp, và sự phụ thuộc vào pha S của chúng định hình cách các lịch trình được xây dựng. Chủ đề này giải thích cơ chế dược lý của nhóm thuốc để đánh giá giáo dục và không cấu thành hướng dẫn điều trị.

Evidence & guidelines

Các cơ chế của các chất kháng chuyển hóa nucleobase là dược lý học sách giáo khoa được mô tả rõ ràng, được trình bày chi tiết trong các tài liệu tham khảo như Goodman & Gilman và trong các đánh giá cơ chế chuyên sâu. Đánh giá về fluoropyrimidine của Longley và các cộng sự là một tài liệu được trích dẫn rộng rãi về cách một chất tương tự pyrimidine ức chế thymidylate synthase và được kết hợp vào axit nucleic (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

Hóa trị liệu kháng chuyển hóa bắt đầu với sự nhận thức vào giữa thế kỷ XX rằng các chất tương tự của các chất chuyển hóa tự nhiên có thể làm cho các tế bào đang phân chia thiếu các khối xây dựng thiết yếu. Các chất tương tự purine được phát triển bởi George Hitchings và Gertrude Elion và sau đó là thiết kế các fluoropyrimidine đã mở rộng chiến lược này trên các bệnh bạch cầu và khối u rắn, thiết lập nhóm thuốc này cùng với các tác nhân alkyl hóa như một trụ cột của liệu pháp gây độc tế bào (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Tại sao các chất kháng chuyển hóa hiệu quả nhất đối với các tế bào ở pha S?

Bởi vì chúng làm gián đoạn quá trình tổng hợp hoặc tính trung thực của DNA, chúng có tác dụng lớn nhất khi tế bào đang tích cực sao chép DNA của nó trong pha S, điều này khiến chúng trở thành các tác nhân đặc hiệu theo chu kỳ tế bào.

Kết hợp sai lệch có nghĩa là gì?

Nó đề cập đến việc một chất tương tự bị nhầm lẫn với một bazơ hoặc nucleotide bình thường và được xây dựng vào DNA hoặc RNA, nơi cấu trúc bất thường của nó làm gián đoạn chức năng và sự ổn định của axit nucleic.