Các tác nhân ankyl hóa: Cơ chế và phân loại

Các tác nhân ankyl hóa là những thuốc gây độc tế bào hoạt động bằng cách chuyển các nhóm ankyl một cách cộng hóa trị lên DNA, tạo ra các sản phẩm cộng hợp (adduct) và liên kết chéo (cross-link) làm ngăn chặn quá trình sao chép và cuối cùng tiêu diệt tế bào. Chúng bao gồm các dẫn xuất nitơ mù tạt (nitrogen mustards), nitrosourea, ankyl sulfonat (alkyl sulfonates), triazen (triazenes), và các hợp chất phối trí platin (platinum coordination compounds) (hoạt động giống ankyl hóa bằng cách tạo ra các sản phẩm cộng hợp DNA), và chúng phần lớn có hoạt tính không phụ thuộc vào pha chu kỳ tế bào.

Definition

Tác nhân ankyl hóa là một hợp chất phản ứng có khả năng nhường một nhóm ankyl cho các nguyên tử ưa hạt nhân (nucleophilic atoms) trên các bazơ DNA, quan trọng nhất là vị trí N7 của guanin, tạo ra các sản phẩm cộng hợp và, đối với các tác nhân lưỡng chức, các liên kết chéo giữa các sợi (interstrand) hoặc trong cùng một sợi (intrastrand) làm suy giảm quá trình sao chép và phiên mã DNA.

Scope

Mục này bao gồm hóa học của quá trình ankyl hóa DNA, sự khác biệt giữa các tác nhân đơn chức (monofunctional) và lưỡng chức (bifunctional), các nhóm cấu trúc chính, và các nguyên tắc chung về sự đề kháng. Đây là một chủ đề tham khảo về dược lý và không đề cập đến việc lựa chọn, liều lượng, hoặc cách dùng của bất kỳ tác nhân cụ thể nào.

Core questions

• Những nguyên tử nào trên DNA là mục tiêu chính của quá trình ankyl hóa?
• Các tác nhân ankyl hóa đơn chức và lưỡng chức khác nhau như thế nào về tác dụng của chúng?
• Những nhóm cấu trúc nào được xếp vào loại tác nhân ankyl hóa?
• Tại sao các tác nhân này được coi là không đặc hiệu với chu kỳ tế bào?
• Những cơ chế nào cho phép tế bào chống lại các tác nhân ankyl hóa?

Key concepts

• Ankyl hóa DNA tại N7 của guanin
• Liên kết chéo giữa các sợi và trong cùng một sợi
• Tác nhân đơn chức so với lưỡng chức
• Nitơ mù tạt
• Nitrosourea
• Các phức hợp phối trí platin
• Sự đề kháng qua trung gian sửa chữa DNA

Mechanisms

Các tác nhân ankyl hóa tạo ra, hoặc bản thân chúng là, các loài ưa điện tử (electrophilic species) liên kết cộng hóa trị với các vị trí ưa hạt nhân trong DNA. Mục tiêu phản ứng mạnh nhất là vị trí N7 của guanin, mặc dù các vị trí bazơ khác và khung xương phosphat cũng có thể bị biến đổi. Các tác nhân đơn chức tạo thành các sản phẩm cộng hợp đơn lẻ, trong khi các tác nhân lưỡng chức có hai nhóm phản ứng và có thể nối hai bazơ, tạo ra các liên kết chéo giữa các sợi hoặc trong cùng một sợi, làm cản trở vật lý sự tách sợi trong quá trình sao chép. Tổn thương gây ra làm đình trệ các chạc sao chép (replication forks) và, nếu không được sửa chữa, sẽ kích hoạt quá trình chết tế bào. Bởi vì hóa học không phụ thuộc vào quá trình tổng hợp DNA đang hoạt động, các tác nhân ankyl hóa tác động lên các tế bào trong suốt chu kỳ tế bào, khiến chúng không đặc hiệu với chu kỳ tế bào. Sự đề kháng thường phát sinh thông qua việc tăng cường sửa chữa DNA, tăng các thiol nội bào (intracellular thiols) có khả năng loại bỏ các loài phản ứng, và giảm hấp thu thuốc (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Các tác nhân ankyl hóa là thành phần cốt lõi của nhiều phác đồ hóa trị liệu cổ điển, và cơ chế chung của chúng giải thích các độc tính đặc trưng đối với các mô tăng sinh cũng như nguy cơ đã được công nhận từ lâu về ung thư thứ phát do tổn thương DNA. Chủ đề này cung cấp nền tảng cơ chế cần thiết để đánh giá dược lý ung thư; nó không đưa ra các khuyến nghị điều trị.

Evidence & guidelines

Các cơ chế ankyl hóa DNA và phân loại các tác nhân này là dược lý học sách giáo khoa đã được xác định, được mô tả trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn như Goodman & Gilman. Các đánh giá cơ chế về hóa trị liệu gây tổn thương DNA đặt các tác nhân ankyl hóa vào bối cảnh rộng hơn của các tác nhân nhắm vào tính toàn vẹn và cấu trúc topo của DNA (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

Việc sử dụng lâm sàng các tác nhân ankyl hóa phát triển từ những quan sát trong các cuộc Thế chiến rằng khí mù tạt gây ức chế tủy xương nghiêm trọng. Điều này đã thúc đẩy các thử nghiệm đầu tiên về nitơ mù tạt chống lại u lympho vào những năm 1940, thiết lập hóa học ankyl hóa như một chiến lược chống ung thư có chủ đích và tạo tiền đề cho sự phát triển sau đó của nitrosourea, các hợp chất platin và các nhóm khác (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Vị trí quan trọng nhất trên DNA mà các tác nhân ankyl hóa tấn công là gì?

Vị trí N7 của guanin là mục tiêu chính, và sự biến đổi tại đó, đặc biệt là các liên kết chéo được hình thành bởi các tác nhân lưỡng chức, là yếu tố trung tâm đối với tác dụng gây độc tế bào.

Tại sao các tác nhân ankyl hóa được gọi là không đặc hiệu với chu kỳ tế bào?

Phản ứng hóa học của chúng với DNA không yêu cầu tế bào phải đang tổng hợp DNA một cách tích cực, vì vậy chúng có thể gây tổn thương tế bào ở bất kỳ pha nào của chu kỳ tế bào, không giống như các tác nhân chỉ hoạt động trong pha S.