Chất đối kháng Folate

Chất đối kháng folate, hay antifolate, là các loại thuốc chống chuyển hóa (antimetabolite) ngăn chặn cơ thể sử dụng axit folic, một yếu tố đồng xúc tác cần thiết để tổng hợp các nucleotide tạo nên DNA. Bằng cách ức chế enzyme dihydrofolate reductase và các bước phụ thuộc folate liên quan, chúng làm cho các tế bào đang phân chia thiếu hụt các khối xây dựng cần thiết cho quá trình sao chép. Aminopterin, chất nguyên mẫu, đã tạo ra những đợt thuyên giảm đầu tiên trong bệnh bạch cầu ở trẻ em và khởi xướng hóa trị liệu ung thư hiện đại.

Definition

Chất đối kháng folate là một chất chống chuyển hóa (antimetabolite) can thiệp vào quá trình chuyển hóa folate, thông thường bằng cách ức chế dihydrofolate reductase, từ đó làm cạn kiệt các yếu tố đồng xúc tác folate đã khử cần thiết cho quá trình tổng hợp thymidylate và purine, và do đó ngăn chặn quá trình tổng hợp DNA.

Scope

Mục này bao gồm cơ chế đối kháng folate, vai trò trung tâm của việc ức chế dihydrofolate reductase, khái niệm cạn kiệt yếu tố đồng xúc tác folate trong tổng hợp nucleotide, và ý nghĩa lịch sử của nhóm thuốc này. Đây là một chủ đề tham khảo về dược lý và không đề cập đến liều lượng, chiến lược cứu chữa, hoặc cách dùng của bất kỳ antifolate cụ thể nào.

Core questions

• Tại sao folate lại cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA?
• Việc ức chế dihydrofolate reductase ngăn chặn sản xuất nucleotide như thế nào?
• Điều gì làm cho các chất đối kháng folate có tính chọn lọc đối với các tế bào đang phân chia?
• Tại sao aminopterin có ý nghĩa lịch sử?
• Những cơ chế nào tạo ra sự kháng thuốc đối với antifolate?

Key concepts

• Ức chế dihydrofolate reductase
• Cạn kiệt yếu tố đồng xúc tác folate đã khử
• Ngăn chặn tổng hợp thymidylate và purine
• Aminopterin và methotrexate là các chất nguyên mẫu
• Hoạt động ở pha S
• Chất vận chuyển folate đã khử và kháng thuốc dựa trên vận chuyển

Mechanisms

Các chất đối kháng folate khai thác sự phụ thuộc của tế bào vào các folate đã khử như là chất cho một carbon trong quá trình tổng hợp nucleotide. Bằng cách ức chế chặt chẽ dihydrofolate reductase, các antifolate cổ điển ngăn chặn sự tái tạo tetrahydrofolate, yếu tố đồng xúc tác hoạt động cần thiết để tạo ra thymidylate và các nucleotide purine. Sự cạn kiệt các khối xây dựng này dẫn đến việc ngừng tổng hợp DNA, điều này làm cho thuốc hiệu quả nhất đối với các tế bào ở pha S và do đó có tính đặc hiệu theo chu kỳ tế bào. Một số antifolate mới hơn còn nhắm mục tiêu vào các enzyme phụ thuộc folate khác như thymidylate synthase. Kháng thuốc có thể phát sinh thông qua việc giảm hấp thu tế bào qua chất vận chuyển folate đã khử, khuếch đại hoặc thay đổi enzyme mục tiêu, và suy giảm khả năng giữ thuốc trong tế bào (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Các chất đối kháng folate được sử dụng rộng rãi trong ung thư học và, ở các mức độ phơi nhiễm khác nhau, trong một số tình trạng viêm không ác tính, và cơ chế của chúng là cơ sở cho cả tác dụng chống tăng sinh và độc tính có thể dự đoán được đối với các mô đang tăng sinh. Chủ đề này truyền đạt cơ sở dược lý của nhóm thuốc để đánh giá giáo dục; nó không phải là nguồn cung cấp lời khuyên điều trị hoặc liều lượng.

Evidence & guidelines

Hóa sinh của sự đối kháng folate và ức chế dihydrofolate reductase là dược lý học sách giáo khoa đã được thiết lập, được trình bày trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn như Goodman & Gilman. Bằng chứng lâm sàng về khái niệm này dựa trên báo cáo năm 1948 của Farber và Diamond về sự thuyên giảm tạm thời trong bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em bằng aminopterin, một cột mốc trong lịch sử hóa trị liệu (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

History

Năm 1948, Sidney Farber và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng chất đối kháng folate aminopterin có thể gây ra sự thuyên giảm tạm thời ở trẻ em mắc bệnh bạch cầu cấp, đây là bằng chứng đầu tiên cho thấy một loại thuốc có thể đẩy lùi một bệnh ung thư di căn. Kết quả này, xuất phát từ nghiên cứu về vai trò của folate trong sự tăng sinh tế bào, đã thiết lập các antifolate như là nhóm hóa trị liệu chống chuyển hóa đầu tiên và truyền cảm hứng cho methotrexate, một chất tương tự được sử dụng rộng rãi hơn sau này (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Các chất đối kháng folate ngăn chặn tế bào ung thư phân chia như thế nào?

Bằng cách ngăn chặn dihydrofolate reductase, chúng làm cho tế bào thiếu hụt các yếu tố đồng xúc tác folate đã khử cần thiết để tạo ra thymidylate và purine, do đó quá trình tổng hợp DNA không thể diễn ra và các tế bào đang phân chia bị ngừng lại.

Tại sao aminopterin lại quan trọng về mặt lịch sử?

Việc Farber và Diamond sử dụng aminopterin vào năm 1948 đã tạo ra những đợt thuyên giảm tạm thời đầu tiên trong bệnh bạch cầu ở trẻ em, chứng minh rằng hóa trị liệu có thể hiệu quả và mở ra kỷ nguyên hiện đại của điều trị thuốc ung thư.