Cấu trúc Beta-Lactam và Cơ chế Hoạt động

Các kháng sinh beta-lactam được định nghĩa bởi một vòng beta-lactam bốn cạnh, chứa nitơ, có liên kết amit bị biến dạng và có khả năng phản ứng cao. Hoạt động như một chất bắt chước cấu trúc của đầu D-alanyl-D-alanine của tiền chất peptidoglycan, vòng này acyl hóa serine tại vị trí hoạt động của các protein gắn penicillin, các transpeptidase liên kết chéo thành tế bào vi khuẩn, và do đó làm bất hoạt chúng.

Definition

Cơ chế hoạt động của beta-lactam là sự bất hoạt cộng hóa trị của các transpeptidase protein gắn penicillin bởi vòng beta-lactam có khả năng phản ứng, hoạt động như một chất tương tự cơ chất của D-alanyl-D-alanine và ngăn chặn liên kết chéo peptidoglycan.

Scope

Chủ đề này bao gồm hóa học của vòng beta-lactam, mục tiêu phân tử (protein gắn penicillin), cơ chế acyl hóa liên kết cấu trúc với hoạt tính, và hậu quả của việc phá vỡ liên kết chéo peptidoglycan. Nó coi cơ chế như một tài liệu tham khảo về dược lý và không bao gồm hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Tại sao vòng beta-lactam bốn cạnh lại có khả năng phản ứng hóa học?
• Vòng này bắt chước D-alanyl-D-alanine như thế nào để tương tác với các protein gắn penicillin?
• Điều gì xảy ra với tế bào vi khuẩn khi quá trình transpeptidation bị chặn?

Key concepts

• Sức căng vòng Beta-lactam
• Bắt chước D-alanyl-D-alanine
• Protein gắn penicillin (PBPs)
• Acyl hóa serine tại vị trí hoạt động
• Transpeptidation
• Liên kết chéo peptidoglycan
• Chất trung gian acyl-enzyme
• Ly giải qua trung gian autolysin

Key theories

Giả thuyết chất tương tự cơ chất (bắt chước D-Ala-D-Ala)

Penicillin hoạt động vì vòng beta-lactam có cấu trúc tương tự đầu acyl-D-alanyl-D-alanine của tiền chất peptidoglycan, cho phép nó liên kết và acyl hóa transpeptidase thường xử lý cơ chất đó, tạo thành một acyl-enzyme ổn định, gây bất hoạt.

Mechanisms

Peptidoglycan của vi khuẩn được lắp ráp bằng cách transglycosyl hóa các chuỗi glycan, sau đó là transpeptidation, trong đó một PBP transpeptidase cắt D-alanine cuối cùng của một pentapeptide và tạo thành một liên kết chéo với một sợi liền kề. Tipper và Strominger (1965) đề xuất rằng vòng beta-lactam bắt chước cơ chất acyl-D-alanyl-D-alanine, do đó PBP tấn công vòng thay thế; acyl-enzyme tạo thành chỉ bị thủy phân rất chậm, khiến transpeptidase bị bất hoạt cộng hóa trị và bền vững (Sauvage et al., 2008). Khi liên kết chéo bị chặn, thành tế bào dần dần bị suy yếu; ở các tế bào đang phát triển, hoạt động autolysin liên tục và stress thẩm thấu dẫn đến ly giải, giải thích đặc tính diệt khuẩn của nhóm này. Vòng phản ứng tương tự là điểm tấn công của beta-lactamase, chúng thủy phân vòng trước khi nó tiếp cận PBP (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).

Clinical relevance

Việc biết rằng beta-lactam tác động lên một enzyme thành tế bào không có trong tế bào người giải thích tính chọn lọc thuận lợi đặc trưng của chúng, và việc hiểu cơ chế acyl hóa làm rõ lý do tại sao những thay đổi cấu trúc đối với hệ thống vòng làm thay đổi phổ tác dụng và tính ổn định đối với beta-lactamase. Đây là kiến thức cơ chế nền tảng cho giáo dục và không phải là cơ sở cho việc định liều hoặc các quyết định điều trị cá nhân.

History

Cơ sở cấu trúc của hoạt động beta-lactam đã được làm rõ vào năm 1965 khi Tipper và Strominger đề xuất rằng penicillin hoạt động như một chất tương tự của acyl-D-alanyl-D-alanine, thống nhất hóa học của vòng với sinh hóa của liên kết chéo thành tế bào. Các công trình cấu trúc và enzym học tiếp theo về protein gắn penicillin đã xác nhận và mở rộng mô hình này (Sauvage et al., 2008).

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

Vòng beta-lactam là gì?

Đó là một amit vòng bốn cạnh bị biến dạng (một nitơ và ba cacbon) gắn liền với phần còn lại của phân tử; sức căng vòng của nó làm cho liên kết amit đủ phản ứng để acyl hóa transpeptidase của vi khuẩn.

Tại sao beta-lactam tương đối chọn lọc đối với vi khuẩn?

Mục tiêu của chúng, transpeptidase protein gắn penicillin liên kết chéo peptidoglycan, là một phần của quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và không có đối tác trong tế bào người, vốn thiếu peptidoglycan.