Thuốc Beta-Lactam và Thuốc Ức Chế Tổng Hợp Vách Tế Bào
Thuốc beta-lactam và thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào là các tác nhân kháng khuẩn tiêu diệt hoặc ngăn chặn vi khuẩn bằng cách can thiệp vào quá trình lắp ráp vách tế bào peptidoglycan. Các thuốc beta-lactam — penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam — có chung một vòng beta-lactam bốn cạnh, vòng này acyl hóa các protein gắn penicillin chịu trách nhiệm liên kết chéo peptidoglycan, và chúng tạo thành nhóm kháng sinh được sử dụng rộng rãi nhất trong y học lâm sàng.
Definition
Thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào là các loại thuốc kháng khuẩn ngăn chặn một hoặc nhiều bước trong quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan của vi khuẩn; các thuốc beta-lactam là phân nhóm chủ đạo, được định nghĩa về mặt hóa học bởi một vòng beta-lactam phản ứng làm bất hoạt cộng hóa trị các miền transpeptidase của protein gắn penicillin.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc về hóa học và dược lý học của các kháng sinh tác động lên vách tế bào: vòng beta-lactam và cơ chế của nó, các phân nhóm beta-lactam chính (penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam), các enzyme beta-lactamase thủy phân chúng, và các chất ức chế được phát triển để phục hồi hoạt tính. Đây là một tổng quan tham khảo trong hóa trị liệu kháng khuẩn và không cung cấp hướng dẫn kê đơn hoặc liều lượng.
Sub-topics
Core questions
- Vòng beta-lactam làm bất hoạt các protein gắn penicillin để phá vỡ liên kết chéo vách tế bào như thế nào?
- Điều gì phân biệt penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam về cấu trúc và phổ tác dụng?
- Vi khuẩn đề kháng beta-lactam như thế nào, và các chất ức chế beta-lactamase chống lại sự đề kháng đó như thế nào?
Key concepts
- Vòng beta-lactam
- Sinh tổng hợp peptidoglycan
- Protein gắn penicillin (PBP)
- Transpeptidation và liên kết chéo
- Tác dụng diệt khuẩn
- Thủy phân beta-lactamase
- Chất ức chế beta-lactamase
- Tiêu diệt phụ thuộc thời gian
Mechanisms
Các thuốc beta-lactam hoạt động như các chất tương tự cấu trúc của D-alanyl-D-alanine tận cùng của tiền chất peptidoglycan. Vòng beta-lactam bị căng acyl hóa serine tại vị trí hoạt động của các protein gắn penicillin (PBP), các transpeptidase liên kết chéo các sợi glycan liền kề, làm bất hoạt cộng hóa trị các enzyme này (Sauvage et al., 2008). Mất liên kết chéo làm suy yếu vách tế bào và, ở vi khuẩn đang phân chia tích cực, dẫn đến ly giải. Sự đề kháng chủ yếu phát sinh thông qua các enzyme beta-lactamase thủy phân vòng trước khi nó đến đích, thông qua các PBP có ái lực thấp bị thay đổi hoặc thu nhận, và thông qua giảm tính thấm hoặc bơm đẩy ra ngoài (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). Phát hiện ra rằng vi khuẩn sản xuất một enzyme phá hủy penicillin (Abraham & Chain, 1940) đã báo trước vấn đề đề kháng hiện đang định hình toàn bộ nhóm thuốc này.
Clinical relevance
Các thuốc beta-lactam là trung tâm trong điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và là điểm tham chiếu để giảng dạy dược lý học, dược lực học và sự đề kháng kháng khuẩn. Hiểu cơ chế của chúng giải thích cả tiện ích rộng rãi của chúng và các kiểu đề kháng hạn chế chúng. Mục này mô tả các nhóm thuốc và cơ chế để định hướng giáo dục và không phải là nguồn cung cấp liều lượng hoặc khuyến nghị điều trị cá nhân hóa.
Epidemiology
Đề kháng với beta-lactam là một trong những vấn đề nghiêm trọng nhất trong liệu pháp kháng khuẩn trên toàn thế giới, được thúc đẩy bởi sự lây lan của beta-lactamase (bao gồm các enzyme phổ rộng và thủy phân carbapenem) và của các PBP ái lực thấp như PBP2a trong Staphylococcus aureus kháng methicillin (Fisher & Mobashery, 2016). Khả năng di chuyển của các gen đề kháng trên plasmid và các yếu tố di truyền khác đã đẩy nhanh sự lây lan toàn cầu của chúng.
Evidence & guidelines
Việc sử dụng beta-lactam theo hướng dẫn độ nhạy cảm được dựa trên thử nghiệm in vitro tiêu chuẩn hóa và các điểm cắt được duy trì bởi các tổ chức như EUCAST và CLSI, và giám sát dịch tễ học beta-lactamase cung cấp thông tin cho các khuôn khổ điều trị kinh nghiệm. Tổng quan này tóm tắt bằng chứng cơ chế và phân loại hơn là tái tạo bất kỳ hướng dẫn lâm sàng cụ thể nào.
History
Nhóm thuốc này bắt đầu với quan sát của Alexander Fleming về penicillin và sự phát triển của nó bởi nhóm Oxford vào những năm 1940. Gần như ngay lập tức, Abraham và Chain (1940) đã báo cáo một enzyme vi khuẩn có khả năng phá hủy penicillin, dự đoán sự đề kháng qua trung gian beta-lactamase. Các thập kỷ tiếp theo đã mang lại các penicillin bán tổng hợp, các thế hệ cephalosporin kế tiếp, các carbapenem và monobactam aztreonam, cùng với các chất ức chế beta-lactamase được phát triển để bảo vệ các tác nhân cũ hơn (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- Tại sao beta-lactam được gọi là thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào?
- Chúng ngăn chặn bước liên kết chéo của quá trình lắp ráp peptidoglycan của vi khuẩn bằng cách bất hoạt các protein gắn penicillin, do đó vách tế bào không thể được hoàn thiện đúng cách; chúng không tác động lên một vách tế bào đã được xây dựng.
- Các phân nhóm beta-lactam chính là gì?
- Penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam, tất cả đều có chung một vòng beta-lactam nhưng khác nhau về hệ thống vòng hợp nhất, phổ tác dụng và độ ổn định đối với beta-lactamase.