Kháng Beta-Lactamase và Các Chất Ức Chế

Beta-lactamase là các enzyme của vi khuẩn thủy phân vòng beta-lactam trước khi nó có thể tiếp cận mục tiêu, và chúng là cơ chế quan trọng nhất gây kháng đối với nhóm kháng sinh này. Các chất ức chế beta-lactamase là các phân tử đi kèm liên kết và vô hiệu hóa các enzyme này, khôi phục hoạt tính của một beta-lactam đối tác.

Definition

Beta-lactamase là các enzyme xúc tác quá trình thủy phân vòng beta-lactam, làm bất hoạt kháng sinh; các chất ức chế beta-lactamase là các hợp chất liên kết với các enzyme này (bằng liên kết cộng hóa trị hoặc không cộng hóa trị) để bảo vệ một beta-lactam được dùng đồng thời.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ chế và phân loại beta-lactamase, sự lây lan của các enzyme phổ rộng và thủy phân carbapenem, hóa học và cơ sở lý luận của các chất ức chế beta-lactamase, và vai trò của các yếu tố di truyền di động trong việc phổ biến sự kháng thuốc. Đây là một tổng quan tham khảo và không đưa ra hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Beta-lactamase làm bất hoạt kháng sinh beta-lactam như thế nào?
• Beta-lactamase được phân loại như thế nào, và ESBLs và carbapenemase là gì?
• Các chất ức chế beta-lactamase khôi phục hoạt tính như thế nào, và tại sao chúng được ghép đôi với một beta-lactam?

Key concepts

• Thủy phân vòng Beta-lactam
• Các lớp phân tử Ambler (A, B, C, D)
• Serine beta-lactamase so với metallo-beta-lactamase
• Beta-lactamase phổ rộng (ESBLs)
• Carbapenemase
• Các chất ức chế Beta-lactamase
• Ức chế tự sát (dựa trên cơ chế)
• Các yếu tố di truyền di động và chuyển gen

Mechanisms

Hầu hết các beta-lactamase là serine hydrolase mà, giống như các protein gắn penicillin, tạo thành một acyl-enzyme với beta-lactam — nhưng sau đó chúng thủy phân nó nhanh chóng, tái tạo enzyme hoạt động và phá hủy thuốc; metallo-beta-lactamase thay vào đó sử dụng các ion kẽm để thủy phân vòng (Bush & Bradford, 2016). Các enzyme được nhóm theo phân loại phân tử Ambler thành các lớp serine A, C và D và lớp metallo B, một sơ đồ tổ chức phạm vi cơ chất và tính nhạy cảm với chất ức chế của chúng. Beta-lactamase phổ rộng mở rộng khả năng thủy phân đối với nhiều cephalosporin, và carbapenemase mở rộng nó đối với carbapenem (Fisher & Mobashery, 2016). Các chất ức chế beta-lactamase cổ điển như axit clavulanic hoạt động như các chất ức chế dựa trên cơ chế ('tự sát') liên kết cộng hóa trị với các enzyme serine nhạy cảm, trong khi các chất ức chế diazabicyclooctane và boronate mới hơn bao phủ các lớp enzyme bổ sung; vì các chất ức chế thường không có hoạt tính kháng khuẩn hữu ích, chúng được bào chế cùng với một beta-lactam đối tác (Drawz & Bonomo, 2010). Sự phân bố rộng rãi của các enzyme này phản ánh sự mang gen của chúng trên plasmid, transposon và integron di chuyển giữa các vi khuẩn (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Beta-lactamase giải thích phần lớn sự mất hoạt tính của beta-lactam theo thời gian, và các kết hợp chất ức chế là một chiến lược trung tâm để bảo tồn các loại thuốc này; chủ đề này là nền tảng để giảng dạy về kháng kháng sinh và quản lý kháng sinh. Mục này mô tả các cơ chế và nhóm thuốc để định hướng giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị.

Epidemiology

Kháng thuốc qua trung gian beta-lactamase là một vấn đề toàn cầu: beta-lactamase phổ rộng đã lan rộng trong Enterobacterales, và carbapenemase (các enzyme serine như KPC và các enzyme metallo như NDM) đã phổ biến trên phạm vi quốc tế. Sự lây lan của chúng được thúc đẩy bởi các yếu tố di truyền di động chuyển gen kháng thuốc trong và giữa các loài (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

Việc phát hiện và báo cáo beta-lactamase dựa trên các xét nghiệm kiểu hình và phân tử tiêu chuẩn hóa và trên các điểm cắt từ các tổ chức như EUCAST và CLSI, trong khi giám sát kháng thuốc cung cấp thông tin cho các khuôn khổ quản lý kháng sinh; tổng quan này tóm tắt enzym học cơ bản và chiến lược ức chế hơn là bất kỳ hướng dẫn cụ thể nào.

History

Hiện tượng này đã có từ trước khi penicillin được sử dụng rộng rãi: Abraham và Chain (1940) đã báo cáo một enzyme vi khuẩn có khả năng phá hủy penicillin, mô tả đầu tiên về cái sau này được gọi là beta-lactamase. Các đợt enzyme kế tiếp — penicillinase của tụ cầu, enzyme phổ rộng qua trung gian plasmid, beta-lactamase phổ rộng và carbapenemase — xuất hiện sau mỗi beta-lactam mới, và các chất ức chế beta-lactamase đã được phát triển từ những năm 1970 trở đi để chống lại chúng (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

Beta-lactamase làm gì?

Đó là một enzyme của vi khuẩn thủy phân (phá vỡ) vòng beta-lactam của kháng sinh, làm bất hoạt thuốc trước khi nó có thể vô hiệu hóa mục tiêu transpeptidase thành tế bào.

Tại sao các chất ức chế beta-lactamase được dùng cùng với một beta-lactam?

Hầu hết các chất ức chế có rất ít hoạt tính kháng khuẩn riêng; chúng liên kết và vô hiệu hóa beta-lactamase để beta-lactam đối tác có thể tiếp cận mục tiêu của nó, đó là lý do tại sao chúng được bào chế cùng nhau thay vì sử dụng riêng lẻ.