Kiểm tra độc tính cấp tính và LD50

Kiểm tra độc tính cấp tính mô tả các tác dụng phụ gây ra bởi một lần tiếp xúc, hoặc bởi nhiều lần tiếp xúc trong một thời gian ngắn (thông thường lên đến 24 giờ), với một chất. Chỉ số cổ điển của nó là LD50, liều lượng ước tính gây tử vong cho một nửa số cá thể trong quần thể thử nghiệm, mặc dù các hướng dẫn hiện đại đã phần lớn chuyển từ việc tạo ra một LD50 chính xác sang các phương pháp sử dụng ít động vật hơn nhiều.

Definition

Kiểm tra độc tính cấp tính là đánh giá các tác dụng phụ xảy ra sau một lần hoặc ngắn hạn tiếp xúc với một chất; LD50 (liều gây chết trung bình) là một liều lượng ước tính thống kê dự kiến gây tử vong cho 50% quần thể tiếp xúc, trong lịch sử được sử dụng để biểu thị khả năng gây chết cấp tính.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm và lịch sử của LD50, sự chuyển đổi từ các thiết kế tập trung vào khả năng gây chết sang các quy trình như phương pháp lên-xuống (up-and-down) và liều cố định (fixed-dose), việc sử dụng dữ liệu cấp tính trong phân loại nguy hiểm, và những hạn chế của thử nghiệm tiếp xúc đơn lẻ. Đây là một chủ đề về phương pháp luận và không cung cấp các giao thức thử nghiệm, ngưỡng phơi nhiễm, hoặc hướng dẫn quản lý ngộ độc cho các chất cụ thể.

Core questions

• Những tác dụng phụ nào, bao gồm cả tử vong, xảy ra sau một lần hoặc ngắn hạn tiếp xúc?
• Mức liều nào đánh dấu sự khởi đầu của độc tính cấp tính nghiêm trọng?
• Làm thế nào để ước tính khả năng gây độc cấp tính trong khi giảm thiểu việc sử dụng và đau đớn cho động vật?
• Kết quả thử nghiệm cấp tính đóng góp vào việc phân loại và ghi nhãn nguy hiểm như thế nào?

Key concepts

• Liều gây chết trung bình (LD50)
• Đường cong liều-đáp ứng và độ dốc của nó
• Quy trình lên-xuống
• Quy trình liều cố định
• Phương pháp phân loại độc tính cấp tính
• Đường tiếp xúc (đường uống, đường da, đường hô hấp)
• Phân loại nguy hiểm (các loại GHS)

Mechanisms

Thử nghiệm cấp tính cho động vật tiếp xúc một lần và quan sát các tác dụng xảy ra trong một khoảng thời gian xác định. Trong phương pháp cổ điển, các liều lượng được phân cấp được dùng cho các nhóm và tỷ lệ phản ứng được điều chỉnh theo mô hình liều-đáp ứng để ước tính LD50 và độ dốc của đường cong, như được Trevan chính thức hóa. Các thiết kế tuần tự hiện đại, chẳng hạn như quy trình lên-xuống, thay vào đó điều chỉnh liều lượng cho mỗi động vật kế tiếp dựa trên kết quả trước đó, hội tụ về một ước tính khả năng gây chết với số lượng động vật ít hơn đáng kể; các phương pháp liều cố định và phân loại độc tính cấp tính cũng tương tự sử dụng các mức liều lượng được xác định trước và các dấu hiệu không gây chết để gán một loại nguy hiểm thay vì một LD50 chính xác.

Clinical relevance

Dữ liệu độc tính cấp tính cung cấp thông tin cho việc phân loại nguy hiểm, ghi nhãn và thông tin xử lý an toàn gắn liền với hóa chất và sản phẩm thuốc, và chúng mô tả loại tác dụng mà một lần tiếp xúc lớn có thể gây ra. Mục này giải thích cách dữ liệu đó được tạo ra và chỉ mang tính mô tả; nó không phải là cơ sở để quản lý phơi nhiễm hoặc ngộ độc ở các cá nhân.

Evidence & guidelines

Kiểm tra độc tính cấp tính đường uống được điều chỉnh bởi các hướng dẫn thử nghiệm hài hòa của OECD, bao gồm quy trình lên-xuống (TG 425), quy trình liều cố định (TG 420), và phương pháp phân loại độc tính cấp tính (TG 423), cùng nhau thay thế phần lớn thử nghiệm LD50 thông thường (TG 401 trước đây). Kết quả được ánh xạ tới các loại nguy hiểm hài hòa quốc tế theo Hệ thống Hài hòa Toàn cầu (GHS). Các hướng dẫn này được sửa đổi định kỳ, và xu hướng là hướng tới các thiết kế giảm số lượng động vật và sự phụ thuộc vào khả năng gây chết như điểm cuối.

History

LD50 được J. W. Trevan giới thiệu vào năm 1927 như một cách để định lượng sự biến thiên vốn có của các phản ứng sinh học đối với liều độc, và nó trở thành biểu hiện tiêu chuẩn về khả năng gây chết cấp tính trong phần lớn thế kỷ XX. Những chỉ trích khoa học và đạo đức ngày càng tăng đối với thử nghiệm dựa trên cái chết của động vật đã thúc đẩy sự phát triển của các thiết kế tuần tự và liều cố định tinh chỉnh vào những năm 1980 và sau đó, điển hình là quy trình lên-xuống của Bruce, và đỉnh điểm là việc loại bỏ hướng dẫn LD50 thông thường để ủng hộ các phương pháp sử dụng ít động vật hơn.

Debates

Liệu LD50 chính xác có phải là một điểm cuối quy định có ý nghĩa không?

Các nhà phê bình lập luận rằng một con số gây chết đơn lẻ có sự biến thiên cao giữa các phòng thí nghiệm và loài, và cung cấp ít thông tin cơ chế, thúc đẩy việc thay thế nó bằng các phương pháp định hướng phân loại; các loại kết quả thô hơn nhưng sử dụng ít động vật hơn nhiều.

Key figures

• John William Trevan
• Robert D. Bruce
• Thomas Hartung

Seminal works

• trevan-1927
• bruce-1985
• oecd-tg425-2022

Frequently asked questions

LD50 có còn được đo lường ngày nay không?

Một LD50 chính xác hiếm khi là mục tiêu hiện nay. Các hướng dẫn hiện tại sử dụng các thiết kế tuần tự hoặc liều cố định để ước tính một loại nguy hiểm với số lượng động vật ít hơn nhiều, và hướng dẫn thử nghiệm LD50 thông thường đã bị rút lại.

Tại sao độc tính cấp tính được biểu thị trên mỗi đơn vị trọng lượng cơ thể?

Liều lượng được biểu thị dưới dạng lượng trên mỗi đơn vị trọng lượng cơ thể (ví dụ mg/kg) để có thể so sánh khả năng gây độc giữa các động vật và loài có kích thước khác nhau; đây là một quy ước của thử nghiệm, không phải là khuyến nghị cho bất kỳ mức độ phơi nhiễm nào.