Mối quan hệ liều-đáp ứng

Mối quan hệ liều-đáp ứng mô tả cách thức mức độ hoặc xác suất của một hiệu ứng sinh học thay đổi khi liều lượng của một tác nhân thay đổi. Đây là xương sống định lượng của độc chất học: bằng cách thiết lập rằng liều lượng phơi nhiễm cao hơn thường tạo ra hiệu ứng lớn hơn, theo một cách có thể xác định và tái tạo được, nó biến ý tưởng định tính rằng "liều lượng tạo nên chất độc" thành một thuộc tính có thể đo lường, có thể so sánh được của mọi tác nhân.

Definition

Mối quan hệ liều-đáp ứng là sự liên kết định lượng giữa liều lượng của một tác nhân và mức độ (theo cấp độ) hoặc tần suất (theo ngưỡng) của một hiệu ứng sinh học xác định trong một sinh vật hoặc quần thể.

Scope

Mục này bao gồm hai dạng chính của mối quan hệ, đáp ứng theo cấp độ (graded) và đáp ứng theo ngưỡng (quantal); các thông số mô tả được rút ra từ mỗi dạng, chẳng hạn như hiệu lực, hiệu quả, liều hiệu quả trung bình và liều gây chết trung bình, và độ dốc của đường cong; vấn đề về ngưỡng; và trường hợp đặc biệt của đường cong hai pha (hormetic). Nó coi mối quan hệ liều-đáp ứng như một chủ đề khái niệm và phân tích, không phải là một hướng dẫn về phơi nhiễm hoặc liều lượng cụ thể.

Core questions

• Mức độ hoặc xác suất của hiệu ứng thay đổi như thế nào khi liều lượng tăng lên?
• Điều gì phân biệt đáp ứng theo cấp độ (liên tục) với đáp ứng theo ngưỡng (tất cả-hoặc-không)?
• Những thông số nào tóm tắt đường cong liều-đáp ứng và cho phép so sánh các tác nhân?
• Có ngưỡng liều nào mà dưới đó không xảy ra tác dụng phụ không?
• Khi nào và tại sao một số tác nhân lại cho thấy đáp ứng không đơn điệu hoặc hai pha?

Key concepts

• Đáp ứng liều theo cấp độ
• Đáp ứng liều theo ngưỡng
• Liều hiệu quả trung bình (ED50)
• Liều gây chết trung bình (LD50)
• Hiệu lực và hiệu quả
• Độ dốc của đường cong
• Ngưỡng và NOAEL
• Liều chuẩn

Key theories

Mô hình ngưỡng

Đối với nhiều điểm cuối độc tính, tồn tại một liều lượng mà dưới đó không quan sát được tác dụng phụ; mức không quan sát được tác dụng phụ và các điểm tham chiếu liên quan bắt nguồn từ giả định này và là nền tảng của phần lớn độc chất học quy định.

Hormesis (đáp ứng liều hai pha)

Một số tác nhân kích thích ở liều thấp và ức chế hoặc gây hại ở liều cao, tạo ra đường cong hình chữ U hoặc chữ U ngược, khác với giả định về các đáp ứng đơn điệu, có giới hạn ngưỡng.

Mechanisms

Mối quan hệ theo cấp độ mô tả cách cường độ của một hiệu ứng trong một hệ thống sinh học duy nhất tăng lên theo liều lượng, thường theo một đường cong tiếp cận mức tối đa khi các đích trở nên bão hòa. Mối quan hệ theo ngưỡng mô tả cách tỷ lệ của một quần thể cho thấy phản ứng tất cả-hoặc-không (chẳng hạn như tử vong) tăng lên theo liều lượng, phản ánh sự thay đổi về tính nhạy cảm của từng cá thể; việc vẽ biểu đồ đáp ứng tích lũy theo logarit của liều lượng tạo ra đường cong sigmoid đặc trưng từ đó có thể đọc được liều gây chết hoặc hiệu quả trung bình. Trevan (1927) đã giới thiệu liều gây chết trung bình chính xác vì điểm cuối tất cả-hoặc-không thay đổi giữa các cá thể và cần có một thước đo trung tâm, ổn định về mặt thống kê. Độ dốc và vị trí của đường cong tóm tắt hiệu lực và độ dốc của đáp ứng của quần thể, và phương pháp liều chuẩn (Crump, 1984) phù hợp với một mô hình cho dữ liệu để ước tính một mức độ hiệu ứng thấp được xác định thay vì dựa vào một liều không có hiệu ứng được quan sát duy nhất.

Clinical relevance

Lý luận liều-đáp ứng là nền tảng cho việc giải thích các thử nghiệm độc tính, so sánh hiệu lực giữa các tác nhân và việc rút ra các giá trị tham chiếu được sử dụng trong đánh giá an toàn. Nó giải thích tại sao các hiệu ứng xuất hiện ở một số mức phơi nhiễm chứ không phải ở những mức khác và hỗ trợ việc đọc phê bình các bằng chứng độc chất học; nó mô tả cách độc tính được định lượng và không phải là cơ sở để thiết lập mức phơi nhiễm hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Thực hành định lượng hiện đại ngày càng chuyển từ mức không quan sát được tác dụng phụ duy nhất sang khung liều chuẩn được giới thiệu bởi Crump (1984), mô hình hóa toàn bộ đường cong để ước tính liều lượng tương ứng với một kích thước hiệu ứng được xác định trước. Các văn bản tham khảo tiêu chuẩn như Casarett và Doull's Toxicology củng cố các khung cấp độ và ngưỡng cùng các thông số của chúng.

History

Ý tưởng định tính đằng sau mối quan hệ liều-đáp ứng đã có từ lâu đời, nhưng công thức định lượng của nó thuộc về thế kỷ XX. Trevan (1927) đã thiết lập liều gây chết trung bình như một thước đo hiệu lực độc tính có thể tái tạo được rút ra từ dữ liệu ngưỡng, làm nền tảng cho độc chất học so sánh. Công trình sau này đã mở rộng đường cong vào đánh giá rủi ro: Crump (1984) đề xuất liều chuẩn như một giải pháp thay thế cho mức không quan sát được tác dụng phụ, và Calabrese và Baldwin (2003) đã khơi lại sự chú ý đến các đường cong hormetic hai pha khác với mô hình đơn điệu cổ điển.

Debates

Mô hình ngưỡng so với mô hình không ngưỡng ở liều thấp

Việc có tồn tại một ngưỡng không hiệu ứng thực sự hay không, đặc biệt đối với các chất gây ung thư gây độc gen, vẫn còn gây tranh cãi; sự lựa chọn giữa mô hình ngưỡng, mô hình tuyến tính không ngưỡng và mô hình hormetic ảnh hưởng mạnh mẽ đến rủi ro ước tính ở liều thấp.

Key figures

• Paracelsus
• John W. Trevan
• Kenny S. Crump
• Edward J. Calabrese

Seminal works

• trevan-1927
• crump-1984
• calabrese-2003

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa đường cong liều-đáp ứng theo cấp độ và theo ngưỡng là gì?

Đường cong theo cấp độ biểu thị cường độ liên tục của một hiệu ứng trong một hệ thống duy nhất theo liều lượng, trong khi đường cong theo ngưỡng biểu thị tỷ lệ của một quần thể cho thấy phản ứng tất cả-hoặc-không (chẳng hạn như tử vong) theo liều lượng; liều gây chết hoặc hiệu quả trung bình được lấy từ đường cong theo ngưỡng.

LD50 cho bạn biết điều gì?

LD50 là liều lượng ước tính gây tử vong cho một nửa quần thể phơi nhiễm; đây là một bản tóm tắt ổn định về mặt thống kê về hiệu lực gây chết cấp tính được sử dụng để so sánh các tác nhân, không phải là liều an toàn hoặc ngưỡng.