Độc tính cấp tính và mãn tính

Độc tính cấp tính và mãn tính mô tả cách thời gian và kiểu phơi nhiễm định hình tác hại mà một tác nhân gây ra. Độc tính cấp tính xảy ra sau một lần hoặc phơi nhiễm ngắn hạn và thường biểu hiện nhanh chóng; độc tính mãn tính phát triển từ việc phơi nhiễm lặp đi lặp lại hoặc liên tục trong một thời gian dài, đôi khi sau một khoảng thời gian tiềm ẩn và ở liều lượng thấp hơn nhiều so với liều lượng gây ra các tác động tức thời. Hai loại này cho thấy các điểm cuối khác nhau, và hồ sơ độc tính cấp tính và mãn tính của một tác nhân có thể phần lớn độc lập với nhau.

Definition

Độc tính cấp tính là một tác dụng bất lợi phát sinh từ một lần hoặc phơi nhiễm ngắn hạn với một tác nhân, trong khi độc tính mãn tính là một tác dụng bất lợi phát sinh từ việc phơi nhiễm lặp đi lặp lại hoặc liên tục trong một thời gian dài, thường là phần lớn tuổi thọ.

Scope

Mục này phân biệt độc tính cấp tính, bán cấp tính, bán mãn tính và mãn tính theo thời gian phơi nhiễm; phác thảo các điểm cuối điển hình của từng loại, từ các tác động hệ thống nhanh chóng đến tổn thương tích lũy, khả năng gây ung thư và các kết quả chậm khác; và lưu ý cách các loại thời gian cấu trúc thử nghiệm độc tính. Nó coi độc tính cấp tính và mãn tính là một chủ đề khái niệm và không cung cấp giới hạn phơi nhiễm hoặc quản lý lâm sàng cho bất kỳ tác nhân cụ thể nào.

Core questions

• Phơi nhiễm đơn lẻ và kéo dài khác nhau như thế nào về các tổn thương mà chúng gây ra?
• Thời gian phơi nhiễm cấp tính, bán cấp tính, bán mãn tính và mãn tính được định nghĩa như thế nào?
• Tại sao hồ sơ độc tính cấp tính và mãn tính của một tác nhân có thể khác nhau?
• Những điểm cuối nào, chẳng hạn như tổn thương cơ quan tích lũy hoặc khả năng gây ung thư, là đặc trưng của phơi nhiễm mãn tính?
• Thời gian phơi nhiễm cấu trúc thử nghiệm độc tính và các giá trị tham chiếu như thế nào?

Key concepts

• Độc tính cấp tính
• Độc tính bán cấp tính và bán mãn tính
• Độc tính mãn tính
• Tác dụng tích lũy và tích lũy sinh học
• Thời gian tiềm ẩn và tác dụng chậm
• Khả năng gây ung thư như một điểm cuối mãn tính
• Tổn thương có thể đảo ngược so với không thể đảo ngược

Mechanisms

Các tác động cấp tính thường phản ánh việc đạt được nhanh chóng nồng độ độc hại tại một vị trí mục tiêu, gây ra rối loạn chức năng tức thời; liều gây chết trung bình (Trevan, 1927) là điểm cuối cấp tính kinh điển. Các tác động mãn tính phát sinh theo các con đường khác nhau: một tác nhân được đào thải chậm hoặc tích lũy sinh học có thể đạt đến nồng độ nội bộ có hại chỉ sau khi phơi nhiễm kéo dài; các tổn thương dưới ngưỡng độc hại lặp đi lặp lại có thể tích lũy thành tổn thương tiến triển, đôi khi không thể đảo ngược; và các quá trình như gây ung thư diễn ra trong thời gian tiềm ẩn dài mà chỉ phơi nhiễm mãn tính mới bộc lộ. Vì các cơ chế này khác nhau, liều gây hại cấp tính và liều gây hại mãn tính không nhất thiết phải trùng khớp. Do đó, thử nghiệm tiêu chuẩn hóa bao gồm các loại thời gian, và các giá trị tham chiếu cho phơi nhiễm dài hạn được lấy từ dữ liệu nghiên cứu mãn tính bằng cách sử dụng các điểm khởi đầu như mức không quan sát thấy tác dụng bất lợi hoặc, ngày càng tăng, liều chuẩn (Crump, 1984).

Clinical relevance

Sự phân biệt cấp tính so với mãn tính giải thích tại sao phơi nhiễm ngắn hạn và phơi nhiễm dài hạn với cùng một tác nhân có thể đặt ra những lo ngại không liên quan, và tại sao một chất được coi là an toàn cấp tính có thể có tác dụng mãn tính, hoặc ngược lại. Nó hỗ trợ việc diễn giải quan trọng các nghiên cứu độc tính và bằng chứng phơi nhiễm; nó mô tả cách thời gian định hình độc tính và không phải là cơ sở để quản lý bất kỳ phơi nhiễm hoặc bệnh nhân cụ thể nào.

Evidence & guidelines

Thử nghiệm độc tính được tổ chức theo thời gian phơi nhiễm, với các thiết kế nghiên cứu cấp tính, bán mãn tính và mãn tính cung cấp thông tin cho việc đặc trưng hóa mối nguy; khuôn khổ được tóm tắt trong các văn bản tiêu chuẩn như Casarett and Doull's Toxicology. Các phê bình về thử nghiệm mãn tính dựa trên động vật thông thường và các đề xuất cho các phương pháp dựa trên cơ chế, thông lượng cao hơn được trình bày bởi Hartung (2009), trong khi các giá trị tham chiếu cho phơi nhiễm mãn tính ngày càng sử dụng các phương pháp liều chuẩn (Crump, 1984).

History

Độc chất học cấp tính định lượng được neo bởi liều gây chết trung bình của Trevan (1927), giúp so sánh độc lực gây chết ngắn hạn giữa các tác nhân. Trong suốt thế kỷ XX, lĩnh vực này mở rộng sang các nghiên cứu liều lặp lại và suốt đời khi mối lo ngại về các tác động tích lũy và chậm trễ như ung thư gia tăng, dẫn đến các thiết kế thử nghiệm bán mãn tính và mãn tính tiêu chuẩn hóa. Gần đây hơn, Hartung (2009) lập luận rằng thử nghiệm mãn tính dựa trên động vật của thế kỷ XX nên nhường chỗ cho các phương pháp dựa trên cơ chế, định hình lại cách đánh giá độc tính dài hạn.

Debates

Nên thử nghiệm độc tính mãn tính như thế nào trong thế kỷ XXI?

Các xét nghiệm sinh học động vật dài hạn thông thường bị chỉ trích là chậm, tốn kém và có liên quan không chắc chắn đến con người; các đề xuất thay thế chúng bằng các phương pháp in vitro và tính toán dựa trên cơ chế có ảnh hưởng nhưng tính đầy đủ của chúng để dự đoán các kết quả mãn tính vẫn đang được tranh luận.

Key figures

• John W. Trevan
• Thomas Hartung
• Kenny S. Crump

Seminal works

• trevan-1927
• hartung-2009

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa độc tính cấp tính và mãn tính là gì?

Độc tính cấp tính là kết quả của một lần hoặc phơi nhiễm ngắn hạn và thường xuất hiện ngay sau đó, trong khi độc tính mãn tính là kết quả của việc phơi nhiễm lặp đi lặp lại hoặc liên tục trong một thời gian dài và có thể chỉ xuất hiện sau khi phơi nhiễm kéo dài hoặc một thời gian tiềm ẩn, thường ở liều lượng thấp hơn nhiều.

Một chất có thể an toàn cấp tính nhưng có hại mãn tính không?

Có. Bởi vì các tác dụng cấp tính và mãn tính có thể phát sinh theo các cơ chế khác nhau, chẳng hạn như tích lũy sinh học, tổn thương tích lũy hoặc gây ung thư có thời gian tiềm ẩn dài, một tác nhân không gây hại ngay lập tức ở một mức phơi nhiễm nhất định vẫn có thể gây hại khi phơi nhiễm đó được duy trì theo thời gian, và điều ngược lại cũng có thể xảy ra.