Kiểm tra độc tính của các sản phẩm tự nhiên

Kiểm tra độc tính của các sản phẩm tự nhiên là việc đánh giá có hệ thống khả năng gây hại cho các hệ thống sống của chiết xuất thực vật, các hóa chất thực vật được phân lập và các vật liệu tự nhiên khác. Nó áp dụng bộ công cụ tiêu chuẩn của độc chất học — các xét nghiệm in vitro, các nghiên cứu in vivo và phân tích liều-đáp ứng — cho các vật liệu mà sự phức tạp và biến đổi hóa học của chúng khiến cho việc xác định các mối nguy hiểm khó khăn hơn so với các hợp chất tổng hợp đơn lẻ.

Definition

Kiểm tra độc tính của các sản phẩm tự nhiên là việc đánh giá thực nghiệm, sử dụng các phương pháp in vitro và in vivo cùng phân tích liều-đáp ứng, về các tác dụng sinh học bất lợi của các vật liệu có nguồn gốc thực vật và các vật liệu tự nhiên khác.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cấp độ đánh giá độc tính thường được áp dụng cho thực vật: sàng lọc độc tính tế bào in vitro và độc tính di truyền, các nghiên cứu in vivo liều cấp tính và liều lặp lại, và kiểm tra đặc hiệu điểm cuối như độc tính gan và độc tính di truyền. Nó đề cập đến lý do tại sao các sản phẩm tự nhiên đặt ra những thách thức kiểm tra đặc biệt — hỗn hợp phức tạp, sự thay đổi giữa các lô, và các thành phần hoạt tính đòi hỏi quá trình hoạt hóa sinh học chuyển hóa — và cách các giao thức tiêu chuẩn hóa nhằm mục đích làm cho kết quả có thể so sánh được. Đây là một tài liệu tham khảo-giáo dục về các phương pháp kiểm tra, không phải là một giao thức để sử dụng lâm sàng.

Core questions

• Những phương pháp in vitro và in vivo nào được sử dụng để sàng lọc độc tính của các sản phẩm tự nhiên, và mỗi phương pháp phát hiện điều gì?
• Sự phức tạp hóa học và biến đổi của các hỗn hợp thực vật làm phức tạp việc đánh giá độc tính như thế nào?
• Dữ liệu liều-đáp ứng được sử dụng như thế nào để suy ra các chỉ số như liều gây chết trung bình hoặc mức không quan sát thấy tác dụng phụ?
• Những điểm cuối nào — ví dụ độc tính gan, độc tính di truyền và hoạt hóa sinh học của các thành phần — đặc biệt liên quan đến các sản phẩm tự nhiên?

Key concepts

• Mối quan hệ liều-đáp ứng
• Độc tính cấp tính so với độc tính liều lặp lại
• Các xét nghiệm độc tính tế bào và độc tính di truyền in vitro
• Liều gây chết trung bình và mức không quan sát thấy tác dụng phụ
• Hoạt hóa sinh học chuyển hóa
• Độc tính gan là một điểm cuối quan trọng
• Các giao thức kiểm tra tiêu chuẩn hóa

Mechanisms

Kiểm tra độc tính tiến hành theo từng cấp độ. Các xét nghiệm in vitro trên tế bào nuôi cấy sàng lọc độc tính tế bào, trong khi các xét nghiệm trên vi khuẩn và tế bào động vật có vú thăm dò độc tính di truyền và khả năng gây đột biến. Các nghiên cứu in vivo cho động vật tiếp xúc với các liều lượng được phân cấp để thiết lập đường cong liều-đáp ứng, từ các giao thức liều đơn cấp tính ước tính các chỉ số như liều gây chết trung bình đến các nghiên cứu liều lặp lại xác định mức không quan sát thấy tác dụng phụ và các cơ quan đích. Một đặc điểm lặp lại của các sản phẩm tự nhiên là một số thành phần bản thân chúng không độc cho đến khi được hoạt hóa sinh học chuyển hóa — ví dụ, các alkaloid pyrrolizidine được chuyển hóa trong gan thành các este pyrrole phản ứng — do đó việc kiểm tra phải tính đến quá trình chuyển hóa, và gan là một cơ quan đích thường xuyên.

Clinical relevance

Dữ liệu kiểm tra độc tính là cơ sở cho các đánh giá an toàn về các thành phần thực vật và giúp giải thích các tác hại đã được ghi nhận như độc tính gan do thảo dược. Chủ đề này mô tả cách các bằng chứng đó được tạo ra; nó không cung cấp ngưỡng sử dụng cá nhân, điều này nằm ngoài phạm vi tham khảo-giáo dục.

Evidence & guidelines

Kiểm tra tiêu chuẩn hóa tuân theo các giao thức hài hòa quốc tế, bao gồm Hướng dẫn của OECD về Kiểm tra Hóa chất, trong đó quy định các phương pháp như quy trình lên-xuống cho độc tính cấp tính qua đường uống. Tổ chức Y tế Thế giới cung cấp hướng dẫn bổ sung về đánh giá an toàn và giám sát thuốc thảo dược. Các đánh giá về độc tính gan do thảo dược và độc tính của alkaloid pyrrolizidine minh họa cách các điểm cuối kiểm tra tương ứng với các mối nguy hiểm trong thế giới thực.

History

Kiểm tra độc tính của vật liệu thực vật phát triển từ độc chất học cổ điển, từ đầu thế kỷ XX đã chính thức hóa phân tích liều-đáp ứng và tiêu chuẩn hóa kiểm tra trên động vật. Khi các sản phẩm thực vật trở thành sản phẩm thị trường đại chúng, các giao thức hài hòa quốc tế như hướng dẫn kiểm tra của OECD đã được điều chỉnh để đánh giá chúng, và các báo cáo ngày càng tăng về các tác hại như độc tính gan do thảo dược đã làm tăng sự chú ý đến các điểm cuối liên quan đến các hỗn hợp tự nhiên phức tạp.

Debates

Các mô hình kiểm tra hợp chất đơn lẻ tiêu chuẩn phù hợp với các hỗn hợp thực vật phức tạp như thế nào?

Các giao thức được phát triển cho các hóa chất xác định phải đối phó với sự biến đổi và bản chất đa thành phần của chiết xuất thực vật, và có những cuộc thảo luận đang diễn ra về cách kiểm tra toàn bộ chế phẩm so với các hợp chất đánh dấu được phân lập.

Key figures

• Felix Stickel
• Peter P. Fu

Seminal works

• oecd-425-2022
• stickel-2015
• fu-2020-pa

Frequently asked questions

Tại sao các sản phẩm tự nhiên khó kiểm tra độc tính hơn các loại thuốc đơn lẻ?

Chúng là những hỗn hợp phức tạp, biến đổi mà thành phần có thể khác nhau giữa các lô, và một số thành phần chỉ trở nên độc sau khi hoạt hóa chuyển hóa, vì vậy một xét nghiệm đơn lẻ hiếm khi nắm bắt được toàn bộ mối nguy hiểm.

Phân tích liều-đáp ứng là gì?

Đó là nghiên cứu về cách một tác dụng sinh học thay đổi theo liều lượng của một chất, được sử dụng để suy ra các chỉ số như liều gây chết trung bình và mức không quan sát thấy tác dụng phụ.