Thử nghiệm độc tính bán trường diễn và trường diễn

Các thử nghiệm độc tính bán trường diễn và trường diễn cho động vật tiếp xúc với một chất lặp đi lặp lại trong một thời gian dài để phát hiện các tác dụng phụ tích lũy, đặc hiệu cho từng cơ quan và tác dụng phụ chậm mà một lần tiếp xúc duy nhất sẽ bỏ sót. Các nghiên cứu bán trường diễn thường kéo dài trong một phần nhỏ của vòng đời (thường khoảng 90 ngày ở loài gặm nhấm), trong khi các nghiên cứu trường diễn kéo dài trong phần lớn vòng đời, và cả hai đều đóng vai trò trung tâm trong việc ước tính mức độ phơi nhiễm dưới đó không quan sát thấy tác dụng phụ.

Definition

Thử nghiệm độc tính bán trường diễn và trường diễn bao gồm các nghiên cứu liều lặp lại trong đó một chất được dùng trong vài tuần đến hầu hết vòng đời của động vật để xác định các cơ quan đích của độc tính và để ước tính mối quan hệ liều-đáp ứng, bao gồm mức không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL) được sử dụng trong đánh giá quy định.

Scope

Mục này bao gồm lý do cho việc thử nghiệm liều lặp lại, sự phân biệt giữa thời gian bán cấp, bán trường diễn và trường diễn, các điểm cuối được kiểm tra (dấu hiệu lâm sàng, hóa học lâm sàng, mô bệnh học), và việc suy ra các điểm tham chiếu như NOAEL và liều chuẩn. Đây là một chủ đề về phương pháp luận và không cung cấp các quy trình thử nghiệm hoặc ngưỡng an toàn đặc hiệu cho từng chất.

Core questions

• Những cơ quan và hệ thống nào bị ảnh hưởng bởi phơi nhiễm lặp lại, và ở liều lượng nào?
• Liều cao nhất mà không quan sát thấy tác dụng phụ là bao nhiêu (NOAEL)?
• Các tác dụng tích lũy hoặc thay đổi như thế nào khi thời gian phơi nhiễm tăng lên?
• Các phát hiện từ liều lặp lại được sử dụng như thế nào để suy ra các giá trị tham chiếu cho phơi nhiễm ở người?

Key concepts

• Phơi nhiễm liều lặp lại
• Thời gian bán cấp, bán trường diễn và trường diễn
• Mức không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL)
• Mức thấp nhất quan sát thấy tác dụng phụ (LOAEL)
• Mô hình hóa liều chuẩn
• Độc tính cơ quan đích và mô bệnh học
• Các yếu tố không chắc chắn (an toàn)

Mechanisms

Các nghiên cứu liều lặp lại dùng các liều được phân cấp cho các nhóm động vật trong một khoảng thời gian xác định và kiểm tra một loạt các điểm cuối: trọng lượng cơ thể và lượng thức ăn tiêu thụ, huyết học và hóa học lâm sàng, trọng lượng cơ quan, và mô bệnh học chi tiết. Bằng cách so sánh các nhóm được dùng thuốc với các nhóm đối chứng, các nhà nghiên cứu xác định các cơ quan đích của độc tính và mối quan hệ liều-đáp ứng. Liều cao nhất không có tác dụng phụ (NOAEL) và liều thấp nhất có tác dụng (LOAEL) là điểm neo cho đánh giá; ngày càng nhiều, mô hình hóa liều chuẩn phù hợp với dữ liệu liều-đáp ứng đầy đủ để ước tính một mức độ tác dụng xác định với giới hạn tin cậy, cung cấp một điểm tham chiếu có cơ sở thống kê vững chắc hơn. Điểm tham chiếu được chọn sau đó được chia cho các yếu tố không chắc chắn để suy ra các giá trị hướng dẫn cho con người.

Clinical relevance

Dữ liệu độc tính liều lặp lại là cơ sở cho các liều tham chiếu, lượng ăn vào hàng ngày chấp nhận được và biên độ an toàn mà các cơ quan quản lý áp dụng cho thuốc, phụ gia thực phẩm và hóa chất môi trường. Việc hiểu cách các điểm tham chiếu này được suy ra hỗ trợ đánh giá phê bình bằng chứng an toàn. Mục này mô tả phương pháp thử nghiệm và không phải là cơ sở để thiết lập giới hạn phơi nhiễm cá nhân hoặc các quyết định lâm sàng.

Evidence & guidelines

Thử nghiệm liều lặp lại được tiêu chuẩn hóa thông qua các hướng dẫn thử nghiệm OECD hài hòa kéo dài từ 28 ngày (bán cấp) đến 90 ngày (bán trường diễn, ví dụ TG 408) đến các nghiên cứu trường diễn và kết hợp trường diễn/gây ung thư (ví dụ TG 452, TG 453), với hướng dẫn song song cho dược phẩm theo ICH. Việc suy ra các điểm khởi đầu đã chuyển từ NOAEL sang các phương pháp liều chuẩn, và các hướng dẫn này được cập nhật định kỳ. Báo cáo năm 2007 của Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia đã đặt câu hỏi về sự phụ thuộc lâu dài vào các xét nghiệm sinh học trên loài gặm nhấm suốt đời và ủng hộ các lựa chọn thay thế dựa trên cơ chế.

History

Các xét nghiệm sinh học trên động vật liều lặp lại được thiết lập vào giữa thế kỷ XX như là phương tiện chính để phát hiện các tác dụng chỉ xuất hiện khi phơi nhiễm kéo dài, và dần dần được hài hòa thông qua OECD và các hướng dẫn thử nghiệm khác. NOAEL trở thành điểm tham chiếu tiêu chuẩn để thiết lập giới hạn phơi nhiễm cho con người, sau đó được bổ sung bằng mô hình hóa liều chuẩn. Bản chất tốn kém tài nguyên, thời gian dài của các nghiên cứu trường diễn, đặc biệt là các xét nghiệm sinh học gây ung thư suốt đời, là động lực chính cho sự phát triển các lựa chọn thay thế ngắn hơn, dựa trên cơ chế được ủng hộ trong tầm nhìn năm 2007 của Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia.

Debates

NOAEL hay liều chuẩn nên là điểm khởi đầu tiêu chuẩn?

NOAEL bị hạn chế bởi sự phụ thuộc vào các liều thực tế được thử nghiệm và vào sức mạnh nghiên cứu, trong khi mô hình hóa liều chuẩn sử dụng toàn bộ đường cong liều-đáp ứng và đưa ra giới hạn tin cậy; nhiều cơ quan hiện nay ưu tiên liều chuẩn khi dữ liệu cho phép, mặc dù NOAEL vẫn được sử dụng rộng rãi.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa thử nghiệm độc tính bán trường diễn và trường diễn là gì?

Sự khác biệt là thời gian tương đối so với vòng đời của động vật. Các nghiên cứu bán trường diễn cho động vật tiếp xúc trong một phần nhỏ của vòng đời (thường khoảng 90 ngày ở loài gặm nhấm), trong khi các nghiên cứu trường diễn kéo dài trong phần lớn vòng đời để phát hiện các tác dụng phát triển chậm.

NOAEL là gì?

Mức không quan sát thấy tác dụng phụ là liều thử nghiệm cao nhất mà không phát hiện thấy tác dụng phụ có ý nghĩa thống kê hoặc sinh học. Đây là một điểm tham chiếu được suy ra từ một nghiên cứu, không phải là mức phơi nhiễm an toàn được đảm bảo cho các cá nhân.