Kiểm định độc chất học và Đánh giá theo quy định
Kiểm định độc chất học là tập hợp các quy trình thực nghiệm có cấu trúc được sử dụng để mô tả các tác động bất lợi của hóa chất, thuốc và các tác nhân khác, đồng thời hỗ trợ các quyết định về độ an toàn của chúng. Nó bao gồm các nghiên cứu trên toàn bộ động vật với thời gian khác nhau, các phương pháp dựa trên tế bào và mô, và các khuôn khổ cơ chế, đồng thời cung cấp thông tin cho các bước nhận dạng mối nguy và đáp ứng liều lượng của đánh giá rủi ro theo quy định.
Definition
Kiểm định độc chất học và đánh giá theo quy định là lĩnh vực liên quan đến việc thiết kế, tiến hành và diễn giải các thí nghiệm nhằm xác định và định lượng các đặc tính nguy hiểm của các chất, và chuyển đổi các kết quả đó thành các đặc tính mối nguy và đáp ứng liều lượng làm nền tảng cho đánh giá an toàn theo quy định.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về cách đo lường và diễn giải độc tính. Nó nhóm các phương thức kiểm định chính: các nghiên cứu ngắn hạn (cấp tính) và LD50 lịch sử, các nghiên cứu liều lặp lại trong khung thời gian bán mãn tính và mãn tính, các mô hình in vitro và dựa trên tế bào được phát triển như các lựa chọn thay thế cho thử nghiệm trên động vật, và việc sử dụng các dấu ấn sinh học và các con đường kết quả bất lợi để kết nối các phép đo với cơ chế. Nó coi đây là các chủ đề phương pháp luận, không phải là các giao thức để sử dụng, và không cung cấp hướng dẫn kiểm định hoặc xác định an toàn cho các chất cụ thể.
Sub-topics
Core questions
- Một tác nhân tạo ra những tác động bất lợi nào, và ở mức độ phơi nhiễm nào?
- Thời gian và đường phơi nhiễm định hình độc tính được quan sát như thế nào?
- Bằng chứng cơ chế và in vitro có thể giảm, tinh chỉnh hoặc thay thế kiểm định trên toàn bộ động vật như thế nào?
- Kết quả kiểm định được chuyển đổi thành nhận dạng mối nguy và đánh giá đáp ứng liều lượng cho các quyết định theo quy định như thế nào?
Key concepts
- Nhận dạng mối nguy và đánh giá đáp ứng liều lượng
- Kiểm định cấp tính so với kiểm định liều lặp lại
- Mức độ không quan sát thấy tác dụng bất lợi (NOAEL) và liều lượng chuẩn
- 3R (thay thế, giảm thiểu, tinh chỉnh)
- Phương pháp in vitro và các phương pháp thay thế
- Các con đường kết quả bất lợi
- Thực hành Phòng thí nghiệm Tốt và hài hòa hướng dẫn kiểm định
Mechanisms
Các chiến lược kiểm định được tổ chức xoay quanh thời gian phơi nhiễm và mức độ sinh học. Các nghiên cứu cấp tính thăm dò tác động của một lần hoặc phơi nhiễm ngắn; các nghiên cứu bán mãn tính và mãn tính phơi nhiễm động vật lặp lại để phát hiện các tác động tích lũy, đặc hiệu cơ quan và chậm trễ, đồng thời ước tính các ngưỡng như NOAEL. Các hệ thống in vitro sử dụng tế bào và mô để thăm dò các cơ chế độc hại cụ thể với thông lượng lớn hơn và không cần động vật toàn thân. Trong số này, khuôn khổ con đường kết quả bất lợi liên kết một sự kiện phân tử khởi đầu với một kết quả có liên quan đến quy định, cung cấp giàn giáo cơ chế giúp tích hợp dữ liệu in vitro, dấu ấn sinh học và in vivo vào một đánh giá mạch lạc.
Clinical relevance
Các phương pháp trong lĩnh vực này tạo ra bằng chứng an toàn mà các nhà quản lý và bác sĩ lâm sàng dựa vào khi đánh giá thuốc và các tác nhân môi trường. Hiểu cách dữ liệu độc tính được tạo ra và những gì chúng có thể và không thể cho thấy là một phần của việc đánh giá bằng chứng quan trọng trong khoa học sức khỏe. Mục này mô tả phương pháp kiểm định và không phải là cơ sở để chẩn đoán, quản lý phơi nhiễm hoặc các quyết định điều trị cá nhân.
Evidence & guidelines
Trên phạm vi quốc tế, kiểm định độc tính được điều chỉnh bởi các hướng dẫn kiểm định hài hòa (đáng chú ý là Hướng dẫn của OECD về Kiểm định Hóa chất) và bởi các tiêu chuẩn Thực hành Phòng thí nghiệm Tốt, với các khuôn khổ quy định như hướng dẫn ICH cho dược phẩm. Kể từ tầm nhìn năm 2007 của Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia về kiểm định độc tính, lĩnh vực này ngày càng nhấn mạnh các phương pháp dựa trên cơ chế và không dùng động vật, mặc dù việc chấp nhận theo quy định đối với các phương pháp thay thế vẫn là một lĩnh vực đang hoạt động, đang phát triển chứ không phải là một tiêu chuẩn đã được thiết lập.
History
Kiểm định độc tính hiện đại phát triển từ những nỗ lực đầu thế kỷ XX nhằm tiêu chuẩn hóa việc đo lường độc tính cấp tính và được chính thức hóa thông qua các hướng dẫn kiểm định quốc gia và quốc tế sau giữa thế kỷ. LD50 từng chiếm ưu thế trong kiểm định cấp tính nhưng đã dần được thay thế bằng các quy trình sử dụng ít động vật hơn. Báo cáo năm 2007 của Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia đã đưa ra một tầm nhìn có ảnh hưởng về việc chuyển từ kiểm định mô tả trên toàn bộ động vật sang các phương pháp dựa trên cơ chế, chủ yếu là in vitro, một sự định hướng lại tiếp tục định hình lĩnh vực này.
Debates
- Kiểm định trên động vật có thể được thay thế bằng các phương pháp in vitro và tính toán đến mức độ nào?
- Có sự đồng thuận rộng rãi về việc giảm sử dụng động vật, nhưng có sự bất đồng về mức độ hoàn chỉnh mà các phương pháp thay thế hiện tại có thể tái tạo các phản ứng tích hợp, toàn bộ cơ thể mà các quyết định theo quy định đã phụ thuộc vào trong lịch sử.
Key figures
- Thomas Hartung
- Robert Kavlock
- Raymond Tice
Related topics
Seminal works
- nrc-2007
- hartung-2009-nature
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa mối nguy và rủi ro trong kiểm định độc tính là gì?
- Mối nguy là khả năng nội tại của một chất gây hại, điều mà kiểm định mô tả; rủi ro còn phụ thuộc vào phơi nhiễm. Kiểm định độc tính chủ yếu thiết lập mối nguy và đáp ứng liều lượng, sau đó được kết hợp với thông tin phơi nhiễm trong đánh giá rủi ro.
- 3R là gì?
- 3R là thay thế, giảm thiểu và tinh chỉnh việc sử dụng động vật trong kiểm định. Chúng là một nguyên tắc hướng dẫn đằng sau sự phát triển của các phương pháp in vitro và dựa trên cơ chế, và đằng sau các quy trình giảm thiểu số lượng động vật cần thiết.