Đáp ứng liều lượng định tính và LD50

Mối quan hệ đáp ứng liều lượng định tính mô tả một điểm cuối "tất cả hoặc không có gì" – hiện diện hoặc vắng mặt – trên một quần thể thay vì mức độ tác dụng theo cấp độ ở một cá thể. Khi liều lượng tăng lên, tỷ lệ tích lũy các đối tượng cho thấy đáp ứng được xác định sẽ tăng lên, tạo thành một đường cong hình chữ S (sigmoid) cho ra các thông số quần thể như liều hiệu quả trung bình (ED50) và, đối với điểm cuối gây chết, liều gây chết trung bình (LD50).

Definition

Mối quan hệ đáp ứng liều lượng định tính biểu thị phần tích lũy của một quần thể đạt đến một điểm cuối "tất cả hoặc không có gì" cụ thể theo liều lượng; LD50 là liều lượng ước tính gây ra điểm cuối gây chết ở 50 phần trăm của một quần thể được thử nghiệm, và chỉ số điều trị liên quan đến liều lượng định tính gây độc hoặc gây chết với liều lượng hiệu quả.

Scope

Chủ đề này bao gồm logic của phân tích đáp ứng liều lượng định tính ("tất cả hoặc không có gì"), cách đường cong tần số tích lũy liên quan đến sự phân bố các ngưỡng cá thể, định nghĩa của LD50 và chỉ số điều trị được suy ra từ đó, cũng như các cảnh báo về mặt lịch sử và phương pháp luận xung quanh việc xác định LD50. Đây là tài liệu tham khảo-giáo dục và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Đường cong đáp ứng liều lượng định tính khác với đường cong đáp ứng theo cấp độ như thế nào?
• LD50 là gì và nó được ước tính từ dữ liệu quần thể như thế nào?
• Sự phân bố các ngưỡng cá thể tạo cho đường cong hình dạng chữ S như thế nào?
• Chỉ số điều trị là gì và những hạn chế của nó là gì?

Key concepts

• Điểm cuối định tính ("tất cả hoặc không có gì")
• Tần số đáp ứng liều lượng tích lũy
• Phân bố các ngưỡng cá thể
• Liều hiệu quả trung bình (ED50)
• Liều gây chết trung bình (LD50)
• Chỉ số điều trị
• Biến đổi Probit và logit

Mechanisms

Trong một thí nghiệm định tính, mỗi đối tượng hoặc có hoặc không biểu hiện điểm cuối ở một liều lượng nhất định, và mỗi đối tượng có một ngưỡng liều lượng riêng. Sự phân bố tần số của các ngưỡng này trong quần thể thường xấp xỉ log-normal, vì vậy việc biểu thị phần trăm tích lũy đáp ứng theo logarit của liều lượng sẽ tạo ra một đường cong hình chữ S. Liều lượng tại điểm 50 phần trăm ước tính giá trị trung vị của phân bố ngưỡng – ED50 cho điểm cuối hiệu quả hoặc LD50 cho điểm cuối gây chết. Trevan đã giới thiệu LD50 để đưa ra một điểm giữa được xác định, có thể ước tính thống kê cho độc tính thay vì dựa vào các cực đoan liều gây chết tối thiểu hoặc liều dung nạp tối đa, vốn biến đổi nhiều hơn. Biến đổi phần trăm tích lũy thành probit hoặc logit làm tuyến tính hóa đường cong và hỗ trợ ước tính điểm giữa và giới hạn tin cậy của nó. Tỷ lệ giữa liều lượng định tính gây độc hoặc gây chết với liều lượng hiệu quả cho ra chỉ số điều trị, một bản tóm tắt về sự phân tách giữa các tác dụng mong muốn và có hại; nó mang tính thông tin nhưng có giới hạn, vì nó phụ thuộc vào các điểm cuối và phần trăm được chọn cũng như độ dốc của hai đường cong.

Clinical relevance

Phân tích định tính và LD50 là cơ sở để đặc trưng hóa sự an toàn tương đối của các chất ở cấp độ quần thể và cách tóm tắt khoảng cách giữa liều hiệu quả và liều có hại. Mục này trình bày các khái niệm này để tham khảo giáo dục; nó mô tả đặc trưng an toàn ở cấp độ quần thể và không phải là cơ sở cho việc định liều hoặc điều trị cá thể.

Evidence & guidelines

Vì thử nghiệm LD50 cổ điển đòi hỏi số lượng lớn động vật, các hướng dẫn thử nghiệm độc tính đương đại đã chuyển sang các phương pháp thay thế tinh chỉnh và giảm số lượng động vật cho phân loại độc tính cấp tính; các khái niệm định tính cơ bản vẫn là tiêu chuẩn trong các tài liệu dược lý và độc chất học.

History

Bài báo năm 1927 của Trevan đã giới thiệu LD50 như một chỉ số thống kê có thể tái lập về độc tính, thay thế các khái niệm liều gây chết tối thiểu không rõ ràng. Phân tích probit, được Bliss phát triển và Finney mở rộng, đã cung cấp phương pháp để điều chỉnh các đường cong định tính và ước tính liều trung vị với giới hạn tin cậy, và LD50 cùng chỉ số điều trị đã trở thành các mô tả tiêu chuẩn trong dược lý và độc chất học.

Debates

Thử nghiệm LD50 cổ điển hữu ích và đạo đức đến mức nào?

LD50 chính xác đã bị chỉ trích vì nó đòi hỏi số lượng lớn động vật cho một con số duy nhất có giá trị dự đoán hạn chế và vì khả năng gây chết cấp tính là một điểm cuối thô sơ; thử nghiệm quy định đã chuyển sang các phương pháp giảm số lượng động vật, trong khi khung định tính vẫn là nền tảng.

Key figures

• John William Trevan
• Chester Bliss
• David Finney

Seminal works

• trevan-1927
• neubig-2003

Frequently asked questions

LD50 thực sự đại diện cho điều gì?

Đó là liều lượng ước tính, từ một quần thể được thử nghiệm, để tạo ra điểm cuối gây chết ở một nửa số đối tượng – điểm giữa của sự phân bố các ngưỡng gây chết cá thể – chứ không phải là một liều lượng gây chết đồng nhất hoặc an toàn đồng nhất.

Tại sao đường cong định tính có hình chữ S?

Các ngưỡng cá thể cho một điểm cuối "tất cả hoặc không có gì" được phân bố rộng rãi trong quần thể theo một phân bố xấp xỉ log-normal; do đó, tỷ lệ tích lũy đáp ứng khi liều lượng tăng lên sẽ tạo thành dạng tích lũy hình chữ S của phân bố đó.