Sitokrom P450 ve Enzim Etkileşimleri
Sitokrom P450 (CYP) enzimleri, karaciğer ve bağırsakta ilaçları metabolize eden başlıca sistemdir ve klinik açıdan önemli farmakokinetik ilaç etkileşimlerinin çoğu bunlar aracılığıyla gerçekleşmektedir. Bir ilaç bir CYP enzimini inhibe ettiğinde veya indüklediğinde, birlikte uygulanan bir ilacın vücuttan atılma hızını değiştirmekte, böylece maruziyetini ve dolayısıyla etkisini veya toksisitesini artırmakta veya azaltmaktadır. Bu konu, CYP aracılı etkileşimlerin mekanizmalarını ve bunların nasıl öngörüldüğünü ve sınıflandırıldığını kapsamaktadır.
Tanım
Bir sitokrom P450 etkileşimi, bir maddenin bir CYP enzimini inhibe etmesi veya indüklemesiyle, o enzimin substratı olan birlikte uygulanan bir ilacın metabolik klerensini ve dolayısıyla sistemik maruziyetini değiştiren farmakokinetik bir ilaç etkileşimidir.
Kapsam
Bu konu, başlıca ilaç metabolize eden CYP izoformlarını, geri dönüşümlü inhibisyon, mekanizma temelli (geri dönüşümsüz) inhibisyon ve enzim indüksiyonu arasındaki ayrımı, ilaç maruziyetindeki ortaya çıkan değişiklikleri ve in vitro verilerin klinik etkileşimleri öngörmek için nasıl kullanıldığını kapsamaktadır. Bu, reçeteleme rehberliği olarak değil, mekanistik referans bilgisi olarak çerçevelenmektedir.
Temel sorular
- Hangi CYP izoformları piyasadaki ilaçların çoğunu metabolize etmektedir ve substrat özgüllüğü nasıl belirlenmektedir?
- Geri dönüşümlü inhibisyon, mekanizma temelli inhibisyon ve indüksiyon, başlangıç, sonlanma ve büyüklük açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Klinik etkileşimler, in vitro inhibisyon ve indüksiyon verilerinden nasıl öngörülmektedir?
- Genetik ve hastalık, CYP aktivitesini birlikte kullanılan ilaçlardan bağımsız olarak nasıl değiştirmektedir?
Anahtar kavramlar
- CYP izoformları (örn. CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
- Substrat, inhibitör ve indükleyici
- Geri dönüşümlü (rekabetçi) inhibisyon
- Mekanizma temelli (geri dönüşümsüz) inhibisyon
- Enzim indüksiyonu
- İlk geçiş metabolizması
- In vitro-in vivo ekstrapolasyon
- Hedef (mağdur) ve tetikleyici (fail) ilaç
Mekanizmalar
Sitokrom P450 enzimleri, başlıca karaciğerde ve bağırsak duvarında, lipofilik ilaçları daha suda çözünür metabolitlere oksitlemektedir. Bir tetikleyici ilaç, bir CYP izoformunu rekabetçi olarak veya reaktif bir ara ürün oluşturarak geri dönüşümsüz (mekanizma temelli inhibisyon) olarak inhibe edebilmekte, substrat ilaçların klerensini azaltarak ve konsantrasyonlarını artırmaktadır; geri dönüşümlü tipteki inhibisyon hızlı bir şekilde ortaya çıkarken, mekanizma temelli inhibisyondan iyileşme yeni enzim sentezini gerektirmektedir. Tersine, bir indükleyici günler içinde enzim ekspresyonunu artırmakta, substrat klerensini hızlandırmakta ve maruziyeti azaltmaktadır; örneğin, Sarı Kantaron'un (St John's wort) CYP3A4'ü indükleyerek imatinib maruziyetini azaltması durumunda görüldüğü gibi. Birçok ilaç, özellikle CYP3A4 olmak üzere, az sayıda yoğun kullanılan izoformu paylaştığı için, in vitro inhibisyon ve indüksiyon ölçümleri, hangi kombinasyonların klinik olarak etkileşebileceğini öngörmek ve önceliklendirmek için kullanılmaktadır. Enflamasyon gibi hastalık durumları, CYP aktivitesini bağımsız olarak baskılayabilmekte, enzim fonksiyonundaki genetik değişkenliğe eklenmektedir.
Klinik önem
CYP aracılı etkileşimler, klinik karar destek sistemlerindeki birçok etkileşim uyarısının ve ilaç etiketlerindeki metabolik uyarıların temelini oluşturmakta ve bunları anlamak, belirli bir kombinasyonun ilaç düzeylerini neden artırdığını veya azalttığını açıklığa kavuşturmaktadır. Bu madde, bu tür etkileşimlerin mekanizmasını ve sınıflandırmasını referans amacıyla açıklamaktadır; dozaj veya kişiselleştirilmiş yönetim tavsiyesi sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Mekanistik ve farmakokinetik çalışmalar, düzenleyici in vitro ve klinik etkileşim-çalışması çerçeveleri tarafından desteklenerek, CYP substratlarını, inhibitörlerini ve indükleyicilerini sınıflandırmak için kanıt temelini oluşturmaktadır. Burada bu kanıt, tedaviyi yönlendirmekten ziyade mekanizmayı açıklamak amacıyla özetlenmektedir.
Tarihçe
Sitokrom P450 sistemi, yirminci yüzyılın ortalarına doğru biyokimyasal olarak karakterize edilmiştir ve 1990'lara gelindiğinde, bireysel insan izoformlarının ve bunların substrat, inhibitör ve indükleyici profillerinin tanımlanması, ilaç etkileşimi tahminini reaktif, vaka raporu temelli bir aktiviteden, ilaç geliştirme ve klinik farmakolojinin sistematik, mekanizma temelli bir parçasına dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- Grant R. Wilkinson
- Larry C. Wienkers
- Edward T. Morgan
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- wienkers-2005
Sıkça sorulan sorular
- CYP3A4 neden bu kadar çok ilaç etkileşiminde yer almaktadır?
- CYP3A4, karaciğer ve bağırsakta bol miktarda bulunmakta ve piyasadaki ilaçların büyük bir kısmını metabolize etmektedir; bu nedenle onu inhibe etmek veya indüklemek, birçok substratın maruziyetini eş zamanlı olarak etkilemekte ve bu da onu metabolik etkileşimlerin en yaygın tek odağı haline getirmektedir.
- Enzim inhibisyonu ile indüksiyon arasındaki fark nedir?
- İnhibisyon, enzim aktivitesini azaltmakta ve substrat ilaç düzeylerini genellikle hızlı bir şekilde yükseltmektedir; indüksiyon ise günler içinde enzim miktarını artırmakta ve substrat düzeylerini düşürmekte, etkileri enzim sentezlendikçe ve ardından degrade edildikçe kademeli olarak ortaya çıkmakta ve çözülmektedir.