Sinyal Tespiti ve İstatistiksel Değerlendirme
Sinyal tespiti, bir ilaç ile bir advers olay arasında yeni veya değişmiş bir ilişkiyi düşündüren ve araştırılmaya değer bulunan bilgilerin, birikmiş raporlar veya veriler arasından belirlenmesi sürecidir. İstatistiksel ve klinik değerlendirme, nicel orantısızlık yöntemlerini bireysel vakaların yapılandırılmış değerlendirmesiyle birleştirerek, ham raporları önceliklendirilmiş hipotezlere dönüştürmektedir.
Tanım
Farmakovijilansda sinyal tespiti, bir ilaç ile bir olay arasında potansiyel bir nedensel ilişkinin veya bilinen bir ilişkinin yeni bir yönünün, bir veya daha fazla kaynaktan elde edilerek doğrulanmayı gerektirdiğine karar verilen tanımlanmasıdır; vaka değerlendirmesi ise bir ilacın belirli bir reaksiyona neden olma olasılığının ne kadar olduğunu yapılandırılmış bir şekilde değerlendirmektir.
Kapsam
Bu madde, güvenlik sinyalinin ne olduğunu, spontan raporlama veri tabanlarında sinyalleri işaretlemek için kullanılan başlıca nicel yaklaşımları (frekansçı orantısızlık ve Bayesçi daraltma yöntemleri) ve bireysel vakalar için nedensellik değerlendirmesinin tamamlayıcı görevini kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir referans olup klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir güvenlik sinyali ne olarak nitelendirilir?
- Orantısızlık ölçümleri ilaç-olay çiftlerini nasıl işaretler?
- Bayesçi yöntemler basit orantısızlığı nasıl geliştirir?
- Bireysel bir rapor için nedensellik nasıl değerlendirilir?
Anahtar kavramlar
- Güvenlik sinyali
- Orantısızlık analizi
- Orantılı raporlama oranı (PRR)
- Raporlama olasılık oranı (ROR)
- Bayesçi daraltma (BCPNN, MGPS / ampirik Bayes)
- Nedensellik değerlendirmesi (örn. Naranjo algoritması, WHO-UMC kategorileri)
- Endikasyon karıştırıcı etkisi (confounding by indication) ve raporlama yanlılığı
Mekanizmalar
Nicel sinyal tespiti, bir raporlama veri tabanını büyük bir olumsallık tablosu olarak ele almakta ve belirli bir ilaç-olay çiftinin verilerin geri kalanından beklenenden orantısız bir şekilde daha sık bildirilip bildirilmediğini sorgulamaktadır. Orantılı raporlama oranı (proportional reporting ratio) ve raporlama olasılık oranı (reporting odds ratio) gibi frekansçı ölçümler bu orantısızlığı doğrudan ifade etmektedir (Evans et al., 2001; van Puijenbroek et al., 2002). Bayesçi yöntemler — Bayesçi güven yayılımı sinir ağı (Bayesian confidence propagation neural network) ve çok öğeli gama-Poisson daraltıcı / ampirik Bayes geometrik ortalama (multi-item gamma-Poisson shrinker / empirical Bayes geometric mean) — az sayıda raporu olan çiftlerin yanıltıcı bir şekilde işaretlenmemesi için daraltma (shrinkage) uygulamakta, böylece seyrek veriler için kararlılığı artırmaktadır (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999). İstatistiksel bir işaretleme yalnızca bir başlangıç noktasıdır: aday sinyaller klinik olarak incelenmekte ve bireysel vakalar, zamansal ilişki, ilacın kesilmesi (dechallenge), ilacın tekrar başlanması (rechallenge) ve alternatif açıklamaları değerlendiren Naranjo olasılık ölçeği gibi yapılandırılmış nedensellik araçlarıyla değerlendirilmektedir (Naranjo et al., 1981; Bate & Evans, 2009).
Klinik önem
Sinyal tespiti, düzenleyicilerin ve klinisyenlerin hangi olası ilaç zararlarını daha fazla araştırması gerektiğini belirlemekte ve nedensellik değerlendirmesi, bireysel şüpheli reaksiyonların nasıl yorumlandığını çerçevelemektedir. Bu madde, söz konusu analitik yöntemleri açıklamakta; kanıtların nasıl değerlendirildiğini tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Orantısızlık yöntemleri, milyonlarca rapor içeren spontan veri tabanlarına uygulanmakta olup, amaç yanlış pozitifleri kontrol ederken etkili bir şekilde tarama yapmaktır; karşılaştırmalı çalışmalar, çeşitli ölçümlerin güçlü sinyaller üzerinde genellikle hemfikir olduğunu ancak seyrek ilaç-olay çiftleri için farklılaştığını göstermektedir, bu nedenle daraltma yöntemleri yaygın olarak kullanılmaktadır (van Puijenbroek et al., 2002; Bate & Evans, 2009).
Tarihçe
Nedensellik değerlendirmesi ilk olarak, 1981'de Naranjo ölçeği gibi yapılandırılmış algoritmalarla vaka değerlendirmesine tekrarlanabilirlik getirerek resmileştirilmiştir. Popülasyon düzeyinde nicel sinyal tespiti 1990'lı ve 2000'li yıllarda bunu takip etmiştir: Bayesçi güven yayılımı sinir ağı 1998'de WHO veri tabanı için, ampirik Bayes veri madenciliği 1999'da FDA sistemi için ve orantılı raporlama oranları 2001'de rutin sinyalizasyon için tanıtılmıştır; sonrasında karşılaştırmalı ve metodolojik derlemeler uygulamayı pekiştirmiştir (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999; Evans et al., 2001; Bate & Evans, 2009).
Tartışmalar
- Orantısızlık sinyalleri gerçek riski yansıtır mı?
- İstatistiksel bir sinyal, insidansı değil, raporlama modellerini ölçer ve raporlama yanlılığı, endikasyon karıştırıcı etkisi (confounding by indication) veya medya ilgisinden kaynaklanabilir; otomatik sinyallere ne kadar ağırlık verileceği ve hangi eşiklerin kullanılacağı tartışılmaya devam etmektedir.
- Tek vakalar için nedensellik değerlendirmesi ne kadar güvenilirdir?
- Yapılandırılmış algoritmalar tekrarlanabilirliği artırsa da, hala yargıya ve eksik bilgilere dayanmaktadır ve farklı araçlar aynı vakayı farklı şekilde sınıflandırabilir, bu nedenle tek vaka nedenselliği kesin olmaktan ziyade olasılıksal olarak ele alınmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Stephen Evans
- Andrew Bate
- William DuMouchel
- Eugène van Puijenbroek
- Claudio Naranjo
İlgili konular
Temel eserler
- naranjo-1981
- bate-1998
- dumouchel-1999
- evans-2001
Sıkça sorulan sorular
- Güvenlik sinyali nedir?
- Bir ilaç ile bir advers olay arasında olası yeni veya değişmiş bir nedensel ilişkiyi düşündüren ve daha fazla araştırılmayı gerektirdiğine karar verilen bilgidir. Bir sinyal, doğrulanması gereken bir hipotezdir, kanıtlanmış bir risk değildir.
- Basit oranlar yerine neden Bayesçi yöntemler kullanılır?
- Bir ilaç-olay çifti çok az rapora sahip olduğunda, basit bir oran tesadüfen büyük olabilir. Bayesçi daraltma yöntemleri, bu tür tahminleri genel modele doğru çekerek, seyrek veriler için yanlış pozitifleri azaltmaktadır.