Risk Tanımlaması ve Karakterizasyonu
İlaç güvenliği risk yönetiminin başlangıç aşamasını risk tanımlaması ve karakterizasyonu oluşturmaktadır: bir ilacın bir zarara (güvenlik sinyali) neden olabileceğini tespit etmek ve ardından bu zararı, üzerinde işlem yapılabilecek kadar hassas bir şekilde tanımlamak — kimlerin etkilendiği, ne sıklıkta, ne şiddette ve hangi mekanizma aracılığıyla gerçekleştiği gibi hususları içermektedir. Bu süreç, spontan bildirimlere, istatistiksel sinyal tespit yöntemlerine ve klinik ve epidemiyolojik değerlendirmelere dayanmaktadır.
Tanım
Risk tanımlaması, bir ilaç ile advers olay (bir sinyal) arasında olası yeni veya değişmiş bir nedensel ilişkinin tespit edilmesidir; risk karakterizasyonu ise bu riskin sıklığı, şiddeti, geri dönüşümlülüğü, etkilenen popülasyonu ve olası mekanizmasının sonraki tanımıdır.
Kapsam
Bu konu, güvenlik sinyalinin ne olduğunu, spontan bildirim veri tabanlarından sinyalleri ortaya çıkarmak için kullanılan veri kaynaklarını, orantısızlık (disproportionality) ve Bayes yöntemlerini ve bir sinyali tanımlanmış bir riske dönüştürme, doğrulama, önceliklendirme ve karakterize etme adımlarını kapsamaktadır. Bu, klinik bir rehberlikten ziyade farmakovijilans içindeki bir referans metodoloji çerçevesinde ele alınmaktadır.
Temel sorular
- Bir ilacın belirli bir advers olaya neden olabileceğine dair bir sinyal var mıdır?
- Bu ilişki muhtemelen nedensel midir, yoksa yanlılık, karıştırıcı etki (confounding) veya şans eseri mi açıklanmaktadır?
- Risk ne sıklıkta ve ne şiddettedir ve kimler en çok etkilenmektedir?
- Hangi sinyallerin daha fazla araştırma için önceliklendirilmesi gerekmektedir?
Anahtar kavramlar
- Güvenlik sinyali
- Spontan bildirim sistemleri
- Orantısızlık analizi (PRR, ROR)
- Bayes yöntemleri (BCPNN, EBGM)
- Sinyal doğrulama ve önceliklendirme
- Nedensellik değerlendirmesi
- Tanımlanmış riske karşı potansiyel risk
Mekanizmalar
Çoğu sinyal, ulusal ve uluslararası veri tabanlarında toplanan şüpheli advers reaksiyonların spontan bildirimlerinden ortaya çıkmaktadır. Kantitatif tarama, beklenenden daha sık bildirilen ilaç-olay çiftlerini işaretlemektedir: orantısal bildirim oranı (proportional reporting ratio) gibi frekansçı orantısızlık (disproportionality) ölçümleri, gözlenen ile beklenen bildirimleri karşılaştırmaktadır (Evans et al., 2001), Bayes güven yayılımı sinir ağı (Bayesian confidence propagation neural network) gibi Bayes yaklaşımları ise seyrek verilerden elde edilen kararsız tahminleri daraltmaktadır (Bate et al., 1998). İstatistiksel orantısızlık yalnızca hipotezler üretmektedir; sinyaller daha sonra doğrulanmakta, nedensellik (causality) açısından değerlendirilmekte ve klinik ve epidemiyolojik olarak karakterize edilmekte — sıklık, şiddet, risk faktörleri ve mekanizma tanımlanarak — ardından tanımlanmış veya potansiyel riskler olarak sınıflandırılmaktadır (Wisniewski et al., 2016; Edwards & Aronson, 2000).
Klinik önem
Bu süreçle tanımlanan riskler, klinisyenlerin ve hastaların kullandığı etiketleme ve iletişimdeki güvenlik bilgileri haline gelmektedir. Bu madde, söz konusu risklerin popülasyon düzeyinde nasıl tespit edildiğini ve tanımlandığını açıklamakta olup, bireysel tanı veya tedavi tavsiyesi sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Spontan bildirimler, eksik bildirim ve bildirim yanlılıklarına maruz kalmaktadır; bu nedenle orantısızlık sinyalleri, gerçek insidans (incidence) yerine bildirim kalıplarını yansıtmaktadır. Bu nedenle karakterizasyon, sıklığı tahmin etmek ve risk faktörlerini daha güvenilir bir şekilde tanımlamak için genellikle ek kaynaklardan — gözlemsel çalışmalar, kayıtlar ve elektronik sağlık hizmeti verileri — yararlanmaktadır.
Tarihçe
Sistematik sinyal tespiti, talidomid trajedisinden sonra kurulan Birleşik Krallık Sarı Kart sistemi ve WHO Uluslararası İlaç İzleme Programı gibi spontan bildirim sistemlerinden gelişmiştir. Kantitatif yöntemler, 1990'ların sonları ve 2000'lerde BCPNN (Bate et al., 1998) ve orantısal bildirim oranlarının (Evans et al., 2001) standart tarama araçları haline gelmesiyle olgunlaşmış, daha sonra iyi sinyal tespit uygulamaları (Wisniewski et al., 2016) içinde pekiştirilmiştir.
Tartışmalar
- Orantısızlık istatistikleri bize ne kadar bilgi verebilir?
- Orantısızlık ölçümleri büyük veri tabanlarını etkin bir şekilde taramakta ancak yalnızca hipotezler üretmektedir; bildirim yanlılıklarına ve veri tabanı garipliklerine karşı hassastırlar ve tek başlarına nedenselliği veya gerçek sıklığı belirleyemezler.
Öne çıkan isimler
- Andrew Bate
- Stephen J. W. Evans
- I. Ralph Edwards
İlgili konular
Temel eserler
- bate-1998
- evans-2001
- edwards-aronson-2000
Sıkça sorulan sorular
- Güvenlik sinyali nedir?
- Sinyal, bir ilaç ile advers olay arasında daha fazla değerlendirmeyi gerektiren olası yeni veya değişmiş bir nedensel ilişkiyi düşündüren bildirilen bilgidir; bu, araştırılması gereken bir hipotez olup, doğrulanmış bir risk değildir.
- Bir orantısızlık sinyali, ilacın olaya neden olduğu anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Orantısızlık, beklenenden daha sık bildirilen ilaç-olay çiftlerini işaretlemektedir, ancak bu ilişki gerçek bir risk olarak ele alınmadan önce yine de doğrulanmalı ve nedensellik (causality) açısından değerlendirilmelidir.