Reseptör Antagonistleri ve Endokrin Tedaviler
Endokrin (hormonal) tedaviler, büyümesi steroid hormonları tarafından yönlendirilen kanserleri — başlıca hormon reseptörü pozitif meme kanseri ve prostat kanseri — bölünen hücreleri doğrudan öldürmek yerine hormon sinyalizasyonunu kesintiye uğratarak tedavi etmektedir. Bunlar, ya hormon reseptörünün kendisini bloke ederek (selektif östrojen reseptör modülatörleri ve anti-androjenler gibi reseptör antagonistleri) ya da aktive edici hormonun tedarikini azaltarak (örneğin, östrojen sentezini bloke eden aromataz inhibitörleri) etki göstermektedir.
Tanım
Endokrin kanser tedavileri, hormona bağımlı tümörlerde steroid hormon sinyalizasyonunu kesintiye uğratan ajanlardır; ya hormon reseptörünü antagonize ederek ya da dolaşımdaki hormon seviyelerini azaltarak, böylece tümörü bir büyüme uyarısından mahrum bırakmaktadır.
Kapsam
Bu konu, hormona bağımlı tümörleri hedeflemenin gerekçesini, reseptör antagonizmi ve hormon yoksunluğunun iki geniş stratejisini, başlıca ilaç sınıflarını (selektif östrojen reseptör modülatörleri, aromataz inhibitörleri, anti-androjenler ve gonadotropin salgılatıcı hormon analogları) ve faydayı öngörmede reseptör durumu biyobelirteçlerinin önemini kapsamaktadır. Bu, referans-eğitim amaçlıdır ve dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Bazı kanserler neden büyüme için steroid hormonlarına bağımlıdır?
- Hormon reseptörünü bloke etmek, hormon tedarikini azaltmaktan nasıl farklıdır?
- Selektif östrojen reseptör modülatörlerini, aromataz inhibitörlerini ve anti-androjenleri birbirinden ayıran nedir?
- Reseptör durumu, endokrin tedaviden kimlerin fayda göreceğini neden öngörmektedir?
Anahtar kavramlar
- Hormon reseptörü pozitif tümör
- Östrojen reseptörü ve androjen reseptörü
- Selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM)
- Aromataz inhibitörü
- Anti-androjen
- Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analoğu
- Hormon yoksunluğu ve reseptör antagonizmi
- Öngörücü bir biyobelirteç olarak reseptör durumu
Temel kuramlar
- Hormon bağımlılığı ve reseptör blokajı
- Östrojen reseptörü pozitif meme kanserleri ve androjenle yönlendirilen prostat kanserleri, proliferasyon için hormon reseptörü sinyalizasyonuna bağımlıdır; bu sinyali kesintiye uğratmak — reseptörü antagonize ederek veya hormonu ortadan kaldırarak — tümör büyümesini yavaşlatmaktadır ve faydanın büyüklüğü, adjuvan tamoksifenin geniş meta-analizlerinde gösterildiği gibi reseptör ekspresyonu ile ilişkilidir.
Mekanizmalar
Östrojen ve androjen gibi steroid hormonları, ligandla aktive olan transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören nükleer reseptörlere bağlanarak, duyarlı dokularda ve bunlardan türeyen tümörlerde proliferasyonu teşvik eden genlerin ekspresyonunu yönlendirmektedir. Endokrin tedavi, bu ekseni iki tamamlayıcı strateji ile kesintiye uğratmaktadır. Reseptör antagonistleri reseptörü işgal etmekte veya modüle etmektedir: tamoksifen gibi selektif östrojen reseptör modülatörleri, meme dokusundaki östrojen reseptörünü rekabetçi bir şekilde bloke etmektedir; anti-androjenler ise prostat kanserinde androjen reseptörünü bloke etmektedir. Hormon yoksunluğu stratejileri ise bunun yerine aktive edici ligandı azaltmaktadır: aromataz inhibitörleri, postmenopozal kadınlarda androjenleri östrojene dönüştüren enzimi bloke etmektedir ve gonadotropin salgılatıcı hormon analogları gonadal hormon üretimini baskılamaktadır. Etkinlik, tümörün ilgili reseptörü eksprese etmesine bağlı olduğundan, tümörde ölçülen hormon reseptörü durumu, bu tedaviler için adayları belirlemek amacıyla kullanılmaktadır; reseptör-negatif tümörlerin yanıt vermesi beklenmemektedir.
Klinik önem
Endokrin tedaviler, bir tümörün doğrudan proliferasyonunu değil, bir sinyal yoluna bağımlılığını hedeflemenin temel bir örneğidir ve reseptör durumu testi, biyobelirteç rehberliğinde tedavi seçiminin bir modelidir. Bu madde, sınıfın nasıl kategorize edildiğini ve etki ettiğini anlamayı desteklemek için farmakolojik gerekçeyi açıklamaktadır; bu, referans-eğitim amaçlıdır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Erken Meme Kanseri Araştırmacıları İşbirliği Grubu tarafından yapılan geniş hasta düzeyinde meta-analizler, birkaç yıllık adjuvan tamoksifenin, östrojen reseptörü pozitif erken meme kanserinde nüksü ve mortaliteyi önemli ölçüde azalttığını ve faydanın reseptör-pozitif hastalıkla sınırlı kaldığını ortaya koymuştur. TEAM gibi randomize kontrollü çalışmalar, tamoksifeni aromataz inhibitörü bazlı rejimlerle karşılaştırarak, iki stratejinin nasıl sıralanması gerektiği hakkında bilgi sağlamıştır. Bu analizler, endokrin tedaviyi hormon reseptörü pozitif hastalık için standart bir tedavi bileşeni olarak sabitlemektedir.
Tarihçe
Hormona bağımlı kanser kavramı, Charles Huggins'in 1940'larda androjen yoksunluğunun prostat kanserini kontrol ettiğini göstermesine ve Elwood Jensen tarafından östrojen reseptörünün tanımlanmasına kadar uzanmaktadır. 1960'lar-1970'lerde geliştirilen ve V. Craig Jordan tarafından mekanistik olarak savunulan tamoksifen, meme kanseri için prototip selektif östrojen reseptör modülatörü haline gelmiştir. Aromataz inhibitörleri ve daha sonraki nesil anti-androjenler, daha sonra endokrin tedavi cephaneliğini genişletmiş ve geniş işbirlikçi meta-analizler, reseptör hedefli hormonal tedavinin uzun vadeli faydalarını nicel olarak belirlemiştir.
Tartışmalar
- Reseptör antagonizmi ve hormon yoksunluğu nasıl sıralanmalı veya birleştirilmelidir?
- Selektif östrojen reseptör modülatörleri ve aromataz inhibitörleri, östrojen ekseninin farklı noktaları üzerinden etki etmektedir ve TEAM gibi çalışmalar, başlangıçta aromataz inhibisyonunun mu yoksa bir geçiş stratejisinin mi tercih edilebilir olduğunu incelemiştir; bu sorunun cevabı hasta ve tümör özelliklerine bağlıdır.
Öne çıkan isimler
- V. Craig Jordan
- Elwood Jensen
- Charles Huggins
- Mitchell Dowsett
İlgili konular
Temel eserler
- ebctcg-2005
- ebctcg-2011
- jordan-2003
Sıkça sorulan sorular
- Kanser tedavisinde reseptör antagonisti ile hormon yoksunluğu arasındaki fark nedir?
- Tamoksifen gibi bir reseptör antagonisti, hormon reseptörünü bloke ederek hormonun sinyal vermesini engellerken, aromataz inhibitörü gibi hormon yoksunluğu, üretilen hormon miktarını azaltmaktadır; her ikisi de aynı büyüme teşvik edici ekseni farklı noktalardan kesintiye uğratmaktadır.
- Endokrin tedavi öncesinde reseptör durumu neden test edilmektedir?
- Endokrin tedaviler yalnızca hormon reseptörü sinyalizasyonuna bağımlı tümörlere yardımcı olmaktadır, bu nedenle tümörün ilgili reseptörü eksprese edip etmediğini test etmek, kimlerin fayda görme olasılığının yüksek olduğunu belirlemektedir; reseptör-negatif tümörlerin yanıt vermesi beklenmemektedir.