Hedefe Yönelik ve Biyolojik Kanser Tedavileri
Hedefe yönelik ve biyolojik kanser tedavileri, klasik sitotoksik kemoterapinin karakteristiği olan geniş DNA hasarı ve hücre bölünmesi mekanizması yerine, tümör hücrelerinin tanımlanmış moleküler özelliklerine veya konakçı bağışıklık yanıtına etki eden antikanser ajanlardır. Bunlar arasında sinyal kinazların küçük moleküllü inhibitörleri, monoklonal antikorlar, immün kontrol noktası inhibitörleri, endokrin (hormon-yönelimli) ajanlar ve tümör kan damarı oluşumunu engelleyen inhibitörler bulunmaktadır.
Tanım
Hedefe yönelik ve biyolojik kanser tedavileri, tümörün bağımlı olduğu veya antitümör immüniteyi modüle eden belirli bir moleküler hedefi (mutasyona uğramış bir kinaz, bir hücre yüzey reseptörü, bir immün-regülatör kontrol noktası, bir hormon reseptörü veya anjiyojenik sinyal ekseni gibi) hedef alan antineoplastik ilaçlardır; bu durum, geleneksel kemoterapinin seçici olmayan sitotoksisitesinin aksine bir yaklaşımdır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu kansere özgü moleküler bağımlılıkları veya immün mekanizmaları kullanan başlıca farmakolojik sınıflara yönlendirmektedir. Sitotoksik kemoterapi ile kavramsal karşıtlığı, başlıca ilaç sınıflarını ve genel etki mekanizmalarını, ayrıca tedavi seçiminde prediktif biyobelirteçlerin rolünü kapsamaktadır. Her bir sınıfın ayrıntılı farmakolojisi alt başlıklarda ele alınmaktadır; bu giriş, yönlendirici bir genel bakış olup klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Hedefe yönelik ve biyolojik ajanlar, sitotoksik kemoterapiden mekanistik olarak nasıl farklılaşmaktadır?
- Hangi moleküler bağımlılıklar (onkojen bağımlılığı, reseptör aşırı ekspresyonu, immün kaçış), bir tümörü belirli bir ajana duyarlı hale getirmektedir?
- Prediktif biyobelirteçler, bir tedaviyi bir tümöre uygun hale getirmek için nasıl kullanılmaktadır?
- Direnç neden ortaya çıkmaktadır ve başlıca ilaç sınıfları direnç paternleri açısından nasıl farklılaşmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Moleküler hedef ve seçici olmayan sitotoksisite karşılaştırması
- Küçük moleküllü inhibitörler ve biyolojik (antikor) ajanlar karşılaştırması
- Prediktif biyobelirteçler ve eşlik eden tanı testleri
- Onkojen bağımlılığı
- Kazanılmış ve içsel direnç
- Endokrin (hormon-yönelimli) tedavi
- Tümör anjiyogenezi
- İmmün kontrol noktası blokajı
Temel kuramlar
- Onkojen bağımlılığı
- Birçok tümör, hayatta kalmak için tek bir baskın sürücü onkojene bağımlı hale gelmektedir; bu nedenle, bu sürücünün seçici olarak inhibe edilmesi (örneğin imatinib ile BCR-ABL'nin inhibisyonu) orantısız, bazen kalıcı, antitümör etkiler yaratabilmektedir.
- Kanser immün kaçışı ve kontrol noktası blokajı
- Tümörler, inhibitör immün kontrol noktası yollarını aktive ederek immün yıkımdan kaçabilmektedir; antikorlarla bu frenlerin serbest bırakılması, antitümör T-hücresi aktivitesini restore edebilmektedir, bu durum ilk olarak anti-CTLA-4 tedavisi ile klinik olarak gösterilmiştir.
Mekanizmalar
Burada gruplandırılan ajanlar, toplu proliferasyon yerine tanımlanmış bir moleküler özelliğe etki etme stratejisini paylaşmaktadır. Küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörleri, düzensiz kinazların ATP bağlama cebini işgal ederek büyüme sinyal kaskadlarını kesintiye uğratmaktadır. Monoklonal antikorlar, hücre yüzey antijenlerine veya çözünür ligandlara bağlanarak reseptör sinyalini bloke etmekte ve immün efektör mekanizmaları devreye sokmaktadır. İmmün kontrol noktası inhibitörleri, CTLA-4 ve PD-1 gibi inhibitör reseptörleri bloke eden antikorlar olup, T-hücresi aracılı antitümör yanıtları restore etmektedir. Endokrin tedaviler, hormon bağımlı tümörleri büyümelerini sağlayan reseptör sinyalinden mahrum bırakmaktadır. Anjiyogenez inhibitörleri, büyüyen tümörlerin kan tedariki için bağımlı olduğu vasküler sinyalizasyonu, özellikle VEGF eksenini hedeflemektedir. Bu sınıflar genelinde, hibridoma teknolojisi ile tanımlanmış özgüllükte monoklonal antikorların üretimi, önemli bir teknik ilerleme olmuştur.
Klinik önem
Hedefe yönelik ve biyolojik tedaviler, güncel medikal onkolojinin merkezinde yer almakta ve prediktif biyobelirteçler aracılığıyla tedavinin tümör biyolojisine uygun hale getirilmesi uygulamasının temelini oluşturmaktadır. Bu giriş, söz konusu tedavilerin nasıl kategorize edildiğini ve nasıl etki ettiğini anlamayı desteklemek amacıyla farmakolojik sınıfları kavramsal düzeyde açıklamaktadır; referans-eğitim amaçlı olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alanın klinik temelleri, kronik miyeloid lösemide imatinib aktivitesinin, HER2 aşırı eksprese eden meme kanserinde trastuzumab faydasının, metastatik kolorektal kanserde bevacizumab faydasının ve metastatik melanomda ipilimumab sağkalım faydasının gösterilmesi dahil olmak üzere, dönüm noktası niteliğindeki randomize ve tek kollu çalışmalar üzerine kuruludur. Bu çalışmalar, moleküler veya immünolojik olarak hedeflenmiş tedavinin, ilgili tümör özelliğine uygun olduğunda sonuçları değiştirebileceği ilkesini ortaya koymuştur.
Tarihçe
Bu alan, iki yakınsak ilerlemeden doğmuştur: spesifik onkojenik sürücülerin tanımlanması ve hedefe yönelik moleküller üretme teknolojisi. Köhler ve Milstein'ın 1975'teki hibridoma yöntemi, tanımlanmış özgüllükte monoklonal antikorları mümkün kılarak biyolojik ilaçlar çağının temelini atmıştır. Onkolojide, 2001 yılında BCR-ABL kaynaklı kronik miyeloid lösemiye karşı imatinib'in başarısı, küçük moleküllü hedefe yönelik tedavinin prensip kanıtı haline gelmiş, trastuzumab ise aşırı eksprese edilen bir reseptörün antikorla hedeflenmesini doğrulamıştır. Anjiyojenik karşıtı tedavi ve daha sonra immün kontrol noktası blokajı, stratejiyi tümör vaskülatürüne ve konakçı immün yanıtına genişletmiştir.
Öne çıkan isimler
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
İlgili konular
Temel eserler
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Sıkça sorulan sorular
- Hedefe yönelik tedaviler, geleneksel kemoterapiden nasıl farklılaşmaktadır?
- Geleneksel kemoterapi, hızla bölünen tüm hücrelerde DNA'ya zarar vermekte veya hücre bölünmesini engellemektedir; hedefe yönelik ve biyolojik tedaviler ise tümörün belirli bir moleküler özelliğine veya immün yanıta etki ederek, tümörle ilgili biyoloji için daha fazla seçicilik sağlayabilmektedir.
- Bu tedaviler neden genellikle kullanımdan önce biyobelirteç testi gerektirmektedir?
- Hedefe yönelik bir ajan, moleküler hedefi tümörde mevcut ve ilgili olduğunda çalıştığı için, prediktif biyobelirteçler (örneğin reseptör aşırı ekspresyonu veya bir sürücü mutasyon) yanıt vermesi muhtemel tümörleri belirlemek için kullanılmaktadır.