İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri
İmmün kontrol noktası inhibitörleri, tümörlerin antitümör T hücrelerini devre dışı bırakmak için kullandığı, başlıca CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 ekseni olmak üzere, inhibitör reseptörleri ve ligandları bloke eden monoklonal antikorlardır. Bu immün 'frenleri' serbest bırakarak, ilaçlar hastanın kansere karşı kendi T hücresi aracılı yanıtını restore etmekte veya güçlendirmektedir; bu, tümör hücresini doğrudan hedef almaktan farklı bir stratejidir.
Tanım
İmmün kontrol noktası inhibitörleri, T hücrelerini kısıtlayan negatif sinyalleri ortadan kaldırarak ve böylece T hücresi aracılı antitümör immüniteyi mümkün kılarak veya restore ederek inhibitör immün-regülatör yolları (CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 gibi) bloke eden antikorlardır.
Kapsam
Bu konu, normalde T hücresi aktivitesini sınırlayan immün kontrol noktalarını, tümörlerin bağışıklıktan kaçmak için bunları nasıl kullandığını, bloke edici antikorların antitümör yanıtları nasıl restore ettiğini, biyobelirteçlerin faydayı öngörmedeki rolünü ve immün ilişkili advers etkiler kavramını kapsamaktadır. Bu, referans-eğitim amaçlıdır ve dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- İmmün kontrol noktaları nelerdir ve normalde T hücresi aktivitesini neden kısıtlarlar?
- Tümörler, immün saldırıdan kaçmak için CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 yollarını nasıl kullanırlar?
- Bu yolların bloke edilmesi antitümör immüniteyi nasıl restore eder?
- Hangi biyobelirteçler kimin fayda göreceğini tahmin etmeye yardımcı olur ve immün ilişkili advers etkiler neden ortaya çıkar?
Anahtar kavramlar
- İmmün kontrol noktası (inhibitör reseptör)
- CTLA-4 yolu
- PD-1/PD-L1 ekseni
- Tümör immün kaçışı
- T hücresi tükenmesi ve yeniden aktivasyonu
- İmmün ilişkili advers olaylar
- Prediktif biyobelirteçler (PD-L1 ekspresyonu, tümör mutasyonel yükü)
- Kalıcı yanıt
Temel kuramlar
- Kontrol noktası blokajı antitümör immüniteyi serbest bırakır
- İnhibitör kontrol noktaları normalde aşırı veya oto-yönelimli T hücresi aktivasyonunu önlemektedir; tümörler immün yıkımdan kaçmak için bu yolları kullanmakta ve CTLA-4 veya PD-1/PD-L1'in antikor blokajı bu kısıtlamayı kaldırarak T hücrelerinin tümöre saldırmasına izin vermektedir, bu durum ilk olarak melanomda anti-CTLA-4 ile klinik olarak gösterilmiştir.
Mekanizmalar
T hücresi aktivasyonu, ko-stimülatör ve ko-inhibitör sinyallerle düzenlenmektedir. Aktive T hücrelerinde eksprese edilen CTLA-4, B7 ligandları için ko-stimülatör reseptör CD28 ile rekabet etmekte ve lenfoid dokuda erken T hücresi aktivasyonunu azaltmaktadır. Yine aktive T hücrelerinde indüklenen PD-1, periferik dokularda ve tümör mikroçevresinde ligandları PD-L1 ve PD-L2 ile etkileşime girerek efektör fonksiyonu körelten bir inhibitör sinyal iletmektedir. Tümörler, örneğin PD-L1'i aşırı eksprese ederek, infiltre eden T hücrelerini inaktive etmek için bu yolları kullanmaktadır. CTLA-4'e veya PD-1/PD-L1'e karşı bloke edici antikorlar, bu inhibitör sinyalleri kesintiye uğratarak T hücresi proliferasyonunu, sitokin üretimini ve tümöre yönelik sitotoksisiteyi restore etmektedir. Aynı kontrol noktaları oto-toleransı sürdürdüğü için, bunların blokajı normal dokuların immün ilişkili inflamasyonunu tetikleyebilmektedir. PD-L1 ekspresyonu ve tümör mutasyonel yükü gibi biyobelirteçler, hangi tümörlerin yanıt verme olasılığının en yüksek olduğunu tahmin etmek amacıyla incelenmektedir.
Klinik önem
Kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli kanserlerin tedavi manzarasını değiştirmiş ve tümör hücresini doğrudan hedef almak yerine immün sistemi kullanmanın önde gelen bir örneğini teşkil etmektedir. Bu giriş, sınıfın nasıl kategorize edildiğini ve etki ettiğini anlamayı desteklemek için immünolojik mekanizmayı açıklamaktadır; referans-eğitim amaçlıdır ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Klinik temel, anti-CTLA-4 antikoru olan ipilimumab'ın metastatik melanomda genel sağkalımı iyileştirmesiyle atılmıştır — bu, söz konusu hastalık için randomize bir ortamda bunu başaran ilk terapi olmuştur. Anti-PD-1 antikorlarıyla yapılan erken faz çalışmaları daha sonra çeşitli tümör tiplerinde kalıcı yanıtlar göstermiş ve mekanistik derlemeler, kontrol noktası blokajını yönlendirmek için kullanılan biyobelirteç çerçevesini geliştirmiştir.
Tarihçe
1990'larda CTLA-4 ve PD-1'in T hücreleri üzerinde inhibitör frenler olarak işlev gördüğünün ve bunların bloke edilmesinin antitümör immüniteyi serbest bırakabileceğinin keşfedilmesi, bu sınıfın temelini atmıştır. 2010'da ipilimumab'ın metastatik melanomda sağkalımı iyileştirdiğinin gösterilmesi ilk klinik doğrulamayı sağlamış ve sonraki anti-PD-1 çalışmaları kalıcı faydayı ek kanserlere genişletmiştir. Temel immünoloji, James Allison ve Tasuku Honjo'ya 2018 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü verilmesiyle tanınmıştır.
Tartışmalar
- Hangi biyobelirteçler kontrol noktası blokajından faydayı güvenilir şekilde öngörmektedir?
- PD-L1 ekspresyonu, tümör mutasyonel yükü ve immün mikroçevrenin özellikleri her biri prediktif bilgi taşımaktadır, ancak hiçbiri tüm tümör tiplerinde evrensel olarak güvenilir değildir ve sağlam biyobelirteçlerin belirlenmesi aktif bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- James Allison
- Tasuku Honjo
- Suzanne Topalian
- Drew Pardoll
- F. Stephen Hodi
İlgili konular
Temel eserler
- hodi-2010
- topalian-2012
- topalian-2016
Sıkça sorulan sorular
- İmmün kontrol noktası nedir?
- İmmün kontrol noktası, normalde aşırı veya oto-yönelimli immün yanıtları önlemek için T hücresi aktivitesini sınırlayan CTLA-4 veya PD-1 gibi inhibitör bir reseptör yoludur; tümörler immün saldırıdan kaçmak için bu yolları kullanabilmektedir.
- Kontrol noktası inhibitörleri, tümör hücresini doğrudan hedef alan ilaçlardan nasıl farklıdır?
- Tümör hücresi üzerinde etki etmek yerine, kontrol noktası inhibitörleri hastanın T hücrelerini baskılayan inhibitör sinyalleri bloke ederek, daha sonra tümöre saldıran bir immün yanıtı restore etmektedir.