Kanser İmmünoterapisinde Monoklonal Antikorlar
Monoklonal antikorlar, tümör hücreleri veya bunların sinyal ortamındaki kesin moleküler hedeflere bağlanmak üzere antikanser ajanlar olarak kullanılan, tek ve tanımlanmış özgüllüğe sahip, laboratuvarda üretilmiş immünoglobulinlerdir. Büyüme reseptörü sinyalleşmesini bloke edebilir, tümör hücrelerini bağışıklık sistemi tarafından yok edilmek üzere işaretleyebilir veya bağlı yükleri taşıyabilirler ve biyolojik kanser tedavisinin temel sınıflarından birini oluşturmaktadırlar.
Tanım
Terapötik bir monoklonal antikor, tek bir B-hücre klonundan (veya onun tasarlanmış eşdeğerinden) üretilen bir immünoglobulindir; böylece tüm moleküller tek bir antijen özgüllüğünü paylaşır ve kanserde tanımlanmış bir tümörle ilişkili antijene veya liganda bağlanarak sinyalleşmeyi bloke etmek veya immün efektör mekanizmaları devreye sokmak için kullanılmaktadır.
Kapsam
Bu konu, monoklonal antikorların nasıl üretildiği ve tasarlandığı, efektör mekanizmaları (sinyal blokajı, antikora bağımlı ve komplemana bağımlı sitotoksisite), antikor-ilaç konjugatları kavramı ve HER2 ve EGFR gibi reseptörlere yönelik temsili örnekleri kapsamaktadır. İmmün kontrol noktası antikorları ayrı bir ilgili konuda ele alınmaktadır. Bu giriş, referans-eğitim amaçlı olup, dozaj veya tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Tanımlanmış özgüllüğe sahip monoklonal antikorlar nasıl üretilir ve insanlaştırılır?
- Sinyal blokajı, ADCC, CDC, yük taşıma gibi hangi mekanizmalar aracılığıyla antitümör etkilerini gösterirler?
- Tümör üzerindeki hedef ekspresyonu, hangi antikorun uygun olduğunu nasıl belirler?
- Çıplak bir antikor ile antikor-ilaç konjugatı arasındaki fark nedir?
Anahtar kavramlar
- Tek (monoklonal) antijen özgüllüğü
- Hibridoma teknolojisi
- Kimerik, insanlaştırılmış ve tamamen insan antikorları
- Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC)
- Komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC)
- Reseptör sinyal blokajı (HER2, EGFR)
- Antikor-ilaç konjugatları
- İmmünojenisite
Temel kuramlar
- Hibridoma teknolojisi aracılığıyla antijene yönelik hedefleme
- Antikor üreten bir B hücresinin bir miyelom hücresiyle füzyonu, tek bir önceden tanımlanmış özgüllüğe sahip antikor salgılayan ölümsüz bir hibridoma üretir; bu, terapötik monoklonal antikorları mümkün kılan teknik temeldir.
Mekanizmalar
Terapötik bir monoklonal antikor, değişken bölgesi aracılığıyla tanımlanmış bir antijene bağlanır ve çeşitli mekanizmalarla etki edebilir. Bir büyüme faktörü reseptörünü veya ligandını işgal ederek, anti-HER2 ve anti-EGFR antikorlarında olduğu gibi tümör proliferasyonunu yönlendiren sinyalleşmeyi bloke etmektedir. Sabit (Fc) bölgesi aracılığıyla immün efektör hücreleri devreye sokarak antikora bağımlı hücresel sitotoksisiteye aracılık edebilir ve kompleman kaskadını aktive ederek komplemana bağımlı sitotoksisite üretebilmektedir. Antikorlar ayrıca, bir antikor-ilaç konjugatı olarak sitotoksik bir ilacı veya radyonüklidi seçici olarak antijen taşıyan hücrelere ulaştırarak taşıyıcı görevi de görebilmektedir. Erken dönem murin antikorları hastalarda immün yanıtları tetiklemiş, bu da immünojenisiteyi azaltmak amacıyla kimerik, insanlaştırılmış ve tamamen insan antikorlarının tasarlanmasına yol açmıştır.
Klinik önem
Monoklonal antikorlar modern onkolojinin ayrılmaz bir parçasıdır ve bir tümörün yüzey biyolojisinin tedavi seçimini nasıl yönlendirdiğini göstermektedir; örneğin, reseptöre yönelik bir antikor kullanmadan önce reseptör aşırı ekspresyonunun test edilmesi gibi. Bu giriş, antikor tedavilerinin nasıl kategorize edildiğini ve etki ettiğini anlamayı desteklemek amacıyla sınıfı mekanistik olarak tanımlamaktadır; referans-eğitim amaçlı olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Kilit çalışmalar, onkolojide antikor tedavisini yerleştirmiştir: trastuzumabın kemoterapiye eklenmesi, HER2 aşırı eksprese eden metastatik meme kanserinde sonuçları iyileştirmiş, setuksimab ise EGFR eksprese eden irinotekana dirençli metastatik kolorektal kanserde aktivite göstermiştir. Mekanistik derlemeler, reseptör blokajının ve immün efektör fonksiyonlarının antikor etkinliğine nasıl katkıda bulunduğunu açıklamaktadır.
Tarihçe
Bu sınıf, Köhler ve Milstein'ın 1975'teki, tek bir önceden tanımlanmış özgüllüğe sahip antikorlar üreten hibridoma tekniği ile mümkün hale gelmiştir. Antikorların immünojenisiteyi azaltacak şekilde tasarlanabilmesiyle onkolojiye uyarlanması hızlanmış, bu da kimerik ve insanlaştırılmış terapötiklere yol açmıştır. 2001 civarında HER2 aşırı eksprese eden meme kanserine karşı trastuzumabın ve kolorektal kanserde EGFR'ye karşı setuksimabın doğrulanması, reseptöre yönelik antikorları standart bir tedavi stratejisi olarak kabul ettirmiştir.
Tartışmalar
- Bir antikorun antitümör etkisinin ne kadarı sinyal blokajından, ne kadarı immün efektör fonksiyonlarından kaynaklanmaktadır?
- Reseptöre yönelik antikorlar için doğrudan sinyal blokajı, antikora bağımlı hücresel sitotoksisite ve kompleman aktivasyonunun göreceli katkılarını ayrıştırmak zordur ve ajanlar ile tümör bağlamları arasında farklılık gösterebilmektedir.
Öne çıkan isimler
- Georges Köhler
- César Milstein
- Dennis Slamon
- Clifford Hudis
İlgili konular
Temel eserler
- kohler-milstein-1975
- slamon-2001
- cunningham-2004
Sıkça sorulan sorular
- Bir antikoru 'monoklonal' yapan nedir?
- Monoklonal bir antikor, tek bir B-hücre klonundan türemiştir; bu nedenle her molekül, poliklonal bir antikor preparatındaki özgüllük karışımının aksine, aynı tek epitopu özdeş özgüllükle tanımaktadır.
- Monoklonal bir antikor bir kanser hücresini nasıl öldürebilir?
- Büyümeyi teşvik eden bir reseptörü bloke edebilir, hücreyi immün efektör hücreler (ADCC) veya kompleman (CDC) tarafından yok edilmek üzere işaretleyebilir veya bağlı sitotoksik bir yükü seçici olarak antijen taşıyan hücrelere ulaştırabilmektedir.