Tirozin Kinaz İnhibitörleri: Mekanizma ve Örnekler
Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler), tirozin kinazların — tirozin kalıntılarına fosfat aktararak büyüme ve hayatta kalma sinyallerini ileten enzimlerin — katalitik aktivitesini bloke eden küçük moleküllü antikanser ilaçlardır. Bir tümörün bağımlı olduğu düzensiz kinaz sinyalizasyonunu kesintiye uğratarak, TKİ'ler sitotoksik kemoterapiye kıyasla nispeten seçici bir şekilde malign hücrelerin proliferasyonunu ve hayatta kalmasını baskılayabilmektedir.
Tanım
Bir tirozin kinaz inhibitörü, bir protein tirozin kinazına — çoğunlukla ATP bağlanma cebi içinde — bağlanan ve fosfotransferi bloke ederek, tümör hücresi proliferasyonunu ve hayatta kalmasını yönlendiren aşağı akış sinyalizasyonunu kesintiye uğratan küçük bir moleküldür.
Kapsam
Bu konu, tirozin kinazların ne olduğunu, düzensizliklerinin kanseri nasıl tetiklediğini, küçük moleküllü inhibitörlerin ATP bağlanma bölgesinde nasıl etki ettiğini, rekabetçi ve kovalent veya allosterik inhibitörler arasındaki ayrımı, kazanılmış direnç sorununu ve temsili örnekleri kapsamaktadır. Konu, referans-eğitim amaçlı olup dozaj veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Tirozin kinazlar onkojenik sinyalleri nasıl iletir ve inhibisyon bunları nasıl kesintiye uğratır?
- ATP-rekabetçi, allosterik ve kovalent (geri dönüşümsüz) inhibitörler arasındaki fark nedir?
- Tümörler neden TKİ'lere direnç geliştirir ve hangi mekanizmalar aracılığıyla?
- Hedef seçiciliği hem etkinlik hem de hedef dışı toksisite ile nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Protein tirozin kinaz ve fosfotransfer
- ATP bağlanma (katalitik) cebi
- ATP-rekabetçi inhibisyon
- Allosterik ve kovalent (geri dönüşümsüz) inhibitörler
- BCR-ABL ve kronik miyeloid lösemi
- Gatekeeper mutasyonu ve kazanılmış direnç
- Reseptör ve reseptör dışı tirozin kinazlar
- Seçicilik ve hedef dışı etkiler
Temel kuramlar
- Onkogen bağımlılığı
- Kronik miyeloid lösemideki BCR-ABL gibi tek bir sürekli aktif tirozin kinazına bağımlı tümörler, o kinazın seçici inhibisyonuna karşı son derece hassastır; bu durum, ilaç sınıfı için klinik prensip kanıtını sağlamıştır.
Mekanizmalar
Tirozin kinazlar, ATP'nin γ-fosfatının substrat proteinlerinin tirozin kalıntılarına transferini katalize ederek, proliferasyonu ve hayatta kalmayı teşvik eden sinyal kaskadlarını başlatır. Birçok kanserde bir kinaz, gen füzyonu (örneğin BCR-ABL), aktive edici mutasyon veya reseptör aşırı ekspresyonu yoluyla sürekli olarak aktive olur, böylece sinyalizasyon kontrolsüz bir şekilde devam eder. Çoğu küçük moleküllü TKİ, ATP-rekabetçidir: kinazın ATP bağlanma cebini işgal eder ve fosfotransferi önleyerek aşağı akış kaskadını durdurur. Bazı ajanlar allosterik bölgelere bağlanır veya geri dönüşümsüz inhibisyon sağlamak için bir sistein kalıntısı ile kovalent bağlar oluşturur. ATP cebi kinom boyunca korunmuş olduğundan, yeterli seçiciliğe sahip inhibitörler tasarlamak merkezi bir zorluktur ve hedef dışı kinaz inhibisyonu, sınıfa özgü toksisitelerin ortaya çıkmasına katkıda bulunur. Direnç genellikle ikincil mutasyonlar (ilaç bağlanmasını azaltan 'gatekeeper' sübstitüsyonları gibi), hedefin amplifikasyonu veya bypass sinyal yollarının aktivasyonu yoluyla ortaya çıkmaktadır.
Klinik önem
TKİ'ler, hedefe yönelik onkolojinin temel taşlarından biridir ve bir tümörün sürücü kinazına ilişkin bilginin tedavi seçimini nasıl yönlendirdiğini örneklemektedir. Bu madde, bu ilaçların nasıl kategorize edildiğini ve etki ettiğini anlamayı desteklemek amacıyla sınıfın mekanizmasını ve kavramsal temelini açıklamaktadır; bireysel tedavi kararları için bir dayanak değildir ve dozaj bilgisi içermemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Klinik prensip kanıtı, seçici bir BCR-ABL inhibitörü olan imatinibin kronik miyeloid lösemide yüksek yanıt oranları ürettiğinin gösterilmesiyle elde edilmiştir; bu durum, tek bir sürücü kinazın inhibisyonunun sonuçları değiştirebileceğini ortaya koymuştur. Sonraki mekanistik derlemeler, küçük moleküllü kinaz inhibitörlerinin daha geniş sınıfını ve ATP-rekabetçi ve kovalent inhibisyonun yapısal temelini kataloglamıştır.
Tarihçe
1980'li ve 1990'lı yıllarda anormal tirozin-kinaz sinyalizasyonunun malign transformasyonu tetiklediğinin fark edilmesi, seçici inhibitör arayışını motive etmiştir. 2001 yılında BCR-ABL-pozitif kronik miyeloid lösemide imatinibe ilişkin klinik raporlar, bu sınıfın ortaya çıkışını işaret etmiş ve kinaz inhibisyonunu uygulanabilir bir terapötik strateji olarak yeniden çerçevelemiştir. Daha sonraki inhibitör nesilleri, direnç mutasyonlarını ele almış ve hedeflenebilir kinazların aralığını genişletmiştir.
Tartışmalar
- Bir kinaz inhibitöründe ne kadar seçicilik arzu edilir?
- Yüksek seçiciliğe sahip inhibitörler hedef dışı toksisiteyi sınırlar ancak tek direnç mutasyonları tarafından zayıflatılabilirken, çok hedefli inhibitörler aktiviteyi genişletebilir ve daha fazla hedef dışı etki pahasına bypass sinyalizasyonuna karşı koyabilir; optimal denge bir tasarım sorunu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Brian Druker
- Nicholas Lydon
- Charles Sawyers
- Nathanael Gray
İlgili konular
Temel eserler
- druker-2001
- zhang-2009
Sıkça sorulan sorular
- Çoğu tirozin kinaz inhibitörü neden ATP-rekabetçi olarak tanımlanır?
- Çoğu TKİ, kinazın ATP bağlanma cebi içinde bağlanır ve ATP ile rekabet ederek enzimin fosfatı substratına aktarmasını engeller ve böylece sinyal kaskadını durdurur.
- Tümörler neden sıklıkla bir tirozin kinaz inhibitörüne dirençli hale gelir?
- Direnç genellikle ilaç bağlanmasını azaltan ikincil mutasyonlardan (gatekeeper mutasyonları gibi), hedef kinazın amplifikasyonundan veya alternatif bypass sinyal yollarının aktivasyonundan kaynaklanmaktadır.