Anjiyogenez İnhibitörleri ve Vasküler Hedefleme
Anjiyogenez inhibitörleri, tümörlerin küçük bir boyutun ötesine büyümek ve yayılmak için ihtiyaç duyduğu yeni kan damarlarının oluşumunu engelleyen ajanlardır. Damar büyümesini tetikleyen sinyalleri — en belirgin olarak vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yolunu — kesintiye uğratarak, bu ilaçlar tümörün kan tedarikini kesmeyi hedeflemektedir; bu, kanser hücrelerini doğrudan öldürmekten farklı bir stratejidir.
Tanım
Anjiyogenez inhibitörleri, genellikle vasküler endotelyal büyüme faktörü yolunu bloke ederek, tümöre yeni kan damarlarının büyümesini baskılayan ajanlardır; böylece tümörün kan tedarikini ve büyüme ile metastaz yapma kapasitesini sınırlamaktadırlar.
Kapsam
Bu konu, tümör anjiyogenezi kavramını, bunu yönlendiren VEGF sinyal eksenini, başlıca tedavi yaklaşımlarını (VEGF'yi nötralize eden antikorlar, VEGF reseptör kinazlarının küçük moleküllü inhibitörleri ve tuzak reseptörler) ve vasküler normalizasyon fikrini kapsamaktadır. Referans-eğitim niteliğindedir ve dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Tümörler neden küçük bir boyutun ötesine büyümek için yeni kan damarlarına ihtiyaç duymaktadır?
- Vasküler endotelyal büyüme faktörünün tümör anjiyogenezindeki rolü nedir?
- Anti-VEGF antikorları, reseptör kinaz inhibitörleri ve tuzak reseptörler nasıl farklılık göstermektedir?
- Vasküler normalizasyon ne anlama gelmektedir ve neden önemli olabilir?
Anahtar kavramlar
- Tümör anjiyogenezi
- Anjiyojenik anahtar (angiogenic switch)
- Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)
- VEGF reseptör (VEGFR) sinyalizasyonu
- Anti-VEGF monoklonal antikor
- VEGFR tirozin kinaz inhibitörü
- Tuzak reseptör (VEGF tuzağı)
- Vasküler normalizasyon
Temel kuramlar
- Tümör anjiyogenez bağımlılığı
- Judah Folkman, tümörlerin kendi kan tedariklerini sağlamadan birkaç milimetrenin ötesine büyüyemeyeceğini öne sürmüştür; bu durum, anjiyogenezi tümör büyümesi ve metastazında hız sınırlayıcı bir adım ve dolayısıyla terapötik bir hedef haline getirmektedir; yeni damarların bloke edilmesinin tümörü kısıtlayacağı hipotezi ortaya atılmıştır.
Mekanizmalar
Büyüyen tümörler, oksijen ve besin maddelerinin difüzyon sınırını aşmakta ve genişlemeye devam etmek için yeni damarlar oluşturmak zorundadırlar — bu olaya anjiyojenik anahtar (angiogenic switch) denilmektedir. Hipoksi ve onkojenik sinyalizasyon, tümör hücrelerini pro-anjiyojenik faktörler salgılamaya yönlendirmektedir; bunların arasında vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) merkezi bir role sahiptir. VEGF, endotel hücrelerindeki reseptör tirozin kinazlara bağlanarak bunların proliferasyonunu, migrasyonunu ve yeni kılcal damarların oluşumunu uyarmaktadır. Anti-anjiyojenik tedavi bu yolu çeşitli noktalarda kesintiye uğratmaktadır: monoklonal antikorlar dolaşımdaki VEGF'yi nötralize etmekte, küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörleri VEGF reseptörlerinin hücre içi kinaz alanını bloke etmekte ve çözünür tuzak reseptörler ligantı bağlamaktadır. Sadece damar sayısını azaltmanın ötesinde, VEGF'yi bloke etmek, anormal, sızdıran tümör vaskülatürünü geçici olarak normalleştirebilmektedir; bu, anti-anjiyojenik ajanların birlikte uygulanan sitotoksik ilaçların dağıtımını iyileştirebileceği önerilen bir mekanizmadır. Bu ajanlar normal dokularla paylaşılan fizyolojik bir süreç üzerinde etki gösterdiğinden, etkileri tamamen tümöre özgü değildir.
Klinik önem
Anti-anjiyojenik tedavi, kanser hücresinin kendisinden ziyade tümörün mikroçevresini ve kan tedarikini hedeflemenin önde gelen bir örneğidir ve tümör biyolojisi hakkındaki temel bilim hipotezinin nasıl bir tedavi sınıfına dönüştüğünü göstermektedir. Bu madde, sınıfın nasıl kategorize edildiğini ve etki ettiğini anlamayı desteklemek için mekanizmayı açıklamaktadır; referans-eğitim niteliğindedir ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Klinik prensip kanıtı, VEGF'ye karşı bir monoklonal antikor olan bevacizumab'ın kemoterapiye eklenmesinin metastatik kolorektal kanserde randomize bir çalışmada sonuçları iyileştirmesiyle ortaya çıkmıştır — bu, bir anti-anjiyojenik ajanın sağkalımı uzatabileceğine dair ilk gösterim olmuştur. Reseptör tirozin kinaz inhibitörleri ve tuzak reseptörleri dahil olmak üzere sonraki VEGF-yolu ajanları çeşitli tümör tiplerinde geliştirilmiş ve mekanistik derlemeler anjiyogenezi yerleşik bir terapötik hedef olarak çerçevelemiştir.
Tarihçe
Judah Folkman'ın 1971'deki tümör büyümesinin anjiyogeneze bağımlı olduğu önerisi, kanser biyolojisini yeniden şekillendirmiş ve yeni damar oluşumunu engellemenin terapötik olabileceğini öne sürmüştür. Napoleone Ferrara ve meslektaşları tarafından 1980'lerin sonlarında vasküler endotelyal büyüme faktörünün tanımlanması ve klonlanması, belirli bir moleküler hedef sağlamıştır. Bu çalışma, 2004 yılında sağkalım faydası gösteren ilk anti-VEGF antikoru olan bevacizumab'a ve daha geniş bir VEGF-yolu inhibitörleri sınıfına ve vasküler normalizasyon kavramına yol açmıştır.
Tartışmalar
- Anti-anjiyojenik tedavi esas olarak tümörleri aç bırakarak mı yoksa vaskülatürlerini normalleştirerek mi etki etmektedir?
- Kan tedarikini azaltmak ve anormal tümör damarlarını geçici olarak normalleştirmek, birbiriyle rekabet eden mekanistik açıklamalardır; vasküler normalizasyon, paradoksal olarak diğer ilaçların dağıtımını iyileştirebilmekte, bu da anti-anjiyojenik ajanların en iyi nasıl birleştirileceği ve yorumlanacağı konusunda karmaşıklık yaratmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Judah Folkman
- Napoleone Ferrara
- Robert Kerbel
- Rakesh Jain
İlgili konular
Temel eserler
- folkman-1971
- leung-1989
- hurwitz-2004
- ferrara-2005
Sıkça sorulan sorular
- Anjiyogenez inhibitörleri kanserle nasıl savaşmaktadır?
- Tümörlerin yeni kan damarları oluşturmak için kullandığı sinyalleri — başta VEGF yolu olmak üzere — bloke ederek, kanser hücrelerini doğrudan öldürmek yerine tümörün kan tedarikini ve büyüme ile yayılma yeteneğini sınırlamayı hedeflemektedirler.
- Vasküler normalizasyon nedir?
- VEGF'yi bloke etmenin, bir tümörün anormal, sızdıran kan damarlarını geçici olarak normal damarlara daha benzer hale getirebileceği fikridir; bu durum, birlikte uygulanan kemoterapinin dağıtımını iyileştirebilmektedir; anti-anjiyojenik ilaçların nasıl etki ettiğine dair önerilen mekanizmalardan biridir.